Genetica (DSB.AD005) | Consiglio Nazionale delle Ricerche

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The quality

La genetica molecolare ha un ruolo centrale nella ricerca biomedica moderna. I recenti progressi nella caratterizzazione della variabilità genetica e della sua espressione (sequenziamento dell'intero genoma e trascrittoma in migliaia di individui) forniscono uno strumento estremamente incisivo per lo studio di malattie su base genetica. Quest'attività consente la diagnosi e, attraverso lo screening, la prevenzione di malattie monogeniche, anche rarissime, fornisce (in associazione con gli studi sull'intero genoma) informazioni sulle cause e sui meccanismi alla base di malattie multifattoriali Studiando in opportuni sistemi sperimentali le vie biologiche dei geni predisponenti, si possono classificare bersagli farmacologici, generare saggi per testare composti potenzialmente terapeutici ed identificare le strategie per la loro modulazione terapeutica. Partendo dai risultati delle analisi genetiche, le metodiche della chimica computazionale, della modellistica molecolare e della chimica farmaceutica saranno utilizzate per identificare i composti più promettenti per validarli e testarli in vitro, ex vivo, in vivo e in ambito clinico.
Poter disporre di sequenze complete del genoma di numerosi organismi permette di estrapolare informazioni sull'evoluzione della vita sul nostro pianeta. Le differenze e le affinità fra gli esseri viventi possono essere viste in termini di percentuali di condivisione nella sequenza del DNA, a loro volta indicative dei tempi di separazione fra specie e, all'interno della nostra specie, tra popolazioni di individui. E' anche possibile stabilire quali sequenze del DNA siano diventate frequenti in determinate popolazioni come risultato del caso o della selezione naturale. L'insieme di queste informazioni consentirà di chiarire a un livello di risoluzione senza precedenti la storia evolutiva della nostra specie e le funzioni di una grande parte del genoma.

Goals

Quest'area progettuale è tesa allo sviluppo/mantenimento di infrastrutture, strumentali e computazionali dedicate, all'acquisizione di casistiche sempre più numerose e meglio caratterizzate da un punto di vista fenotipico per progetti innovativi che si propongano i seguenti obiettivi:
a) metodiche d'imputazione statistica per la caratterizzazione ad altissima risoluzione e a bassi costi e della variabilità genetica in centinaia di migliaia di individui fenotipizzati per tratti biomedici di interesse;
b) studio congiunto di malattie e tratti quantitativi correlati per l'identificazione di associazioni coincidenti che consentono la dissezione della biologia delle malattie;
c) procedure di sequenzialmente trascrittomico in popolazioni cellulari e tessutali sempre più pure per la comprensione fine dei meccanismi dell'espressione e regolazione genica;
d) studi integrati di proteomica, trascrittomica e genomica;
e) interazioni gene-ambiente;
f) studi di associazione sull'intero genoma applicati alla metabolomica;
g) studi di associazione sull'intero genoma applicati alla componente cellulare e umorale del sistema immune;
h) studi di associazione sull'intero genoma applicati alla morfologia degli organi;
i) creazione di saggi basati su endofenotipi di malattia misurabili in sistemi in vitro per la messa a punto di nuovi farmaci per malattie comuni;
j) generazione di topi knockin umanizzati per varianti genetiche predisponenti a malattie umane e loro utilizzo nella ricerca farmacologica.

Outline of research in an international context

La genetica è da molti anni al centro delle attività di ricerca e degli investimenti delle più importanti realtà scientifiche sia pubbliche che private internazionali. I recenti progressi nella caratterizzazione della variabilità genetica e la creazione di consorzi internazionali che vedono coinvolti i principali gruppi impegnati sulle specifiche tematiche da un lato consentono l'esecuzione di studi con elevato potere statistico, dall'altro assottigliano sempre più lo spazio per iniziative innovative e incisive da parte di singoli gruppi di ricerca. Particolare rilievo potrebbero ancora avere analisi scientifiche in isolati genetici o in aree del mondo come l'Africa e certe regioni dell'Asia e del Sud America non ancora adeguatamente esaminate in studi di associazione su l'intero genoma, fino ad oggi in gran parte centrati su popolazioni originarie del nord Europa.
L'interesse per la ricerca si sta sempre più espandendo verso attività produttive e in particolare la ricerca farmaceutica. In un'analisi recente della pipeline di un'importante industria farmaceutica (AstraZeneca) risulta evidente che in presenza di un supporto derivante da dati genetici nella selezione iniziale del bersaglio terapeutico il 73% dei trial clinici erano attivi e mostravano risultati positivi in Fase II rispetto al 43% dei progetti privi del supporto di tali dati.

Outline of research in a national context

Risultati significativi sono stati ottenuti negli ultimi anni da alcuni gruppi di ricerca italiani impegnati nello studio e terapia di malattie rare su base genetica (anche grazie al supporto di Telethon) e di particolari meccanismi di regolazione genetica ed epigenetica, oltreché nella comprensione della funzione dei geni. Più in generale, le ricerche nel settore della genetica, e in particolare quelle indirizzate allo studio di tratti e malattie multifattoriali, hanno subito negli ultimi 15 anni una sostanziale marginalizzazione rispetto alle iniziative su larga scala condotte in nord Europa (Regno Unito in particolare) e negli USA, dove importanti infrastrutture per il sequenziamento massivo parallelo e la generazione di modelli murini umanizzati sono state create con il supporto di ingenti finanziamenti pubblici. Il ruolo dei vari gruppi italiani impegnati negli studi di associazione sull'intero genoma, inclusi quelli che utilizzano dati di sequenza dell'intero genoma, si è quindi spesso limitato alla partecipazione a consorzi internazionali in posizioni quasi sempre subalterne. Una possibile eccezione è rappresentata dagli studi genetici condotti in Sardegna dove le caratteristiche della popolazione e la creazione di un'estesa infrastruttura per questo tipo di analisi hanno consentito una serie di risultati di rilevo su tematiche che vanno dalla genetica di popolazione, alla genetica applicata allo studio dell'immunologia, all'ematologia, al sistema cardiovascolare e altri aspetti d'interesse biomedico.Lo stesso interesse riscuotono gli studi genetici in alcune popolazioni isolate del Cilento che hanno dimostrato un'importante potenzialità per lo studio della variabilità genetica e delle basi genetiche di tratti complessi.

Positioning of Cnr

Attualmente alcuni dei gruppi di punta del paese nell'area della genetica operano nel CNR ed in particolare nel DSB. Le attività di ricerca degli istituti del DSB qui descritte sotto il generico titolo "Genetica" riguardano principalmente la genetica umana e soprattutto gli aspetti legati alle patologie nell'uomo. Le ricerche in genetica su organismi modello sono descritte nell'area progettuale "Biologia cellulare e molecolare".

The main activities performed

Visto il carattere fondamentale e pervasivo della ricerca genetica, molti gruppi all'interno di diversi Istituti del DSB si occupano di problematiche inerenti quest'area progettuale. Le principali attività svolte in quest'ambito riguardano:
a) caratterizzazione a diversi livelli di risoluzione della variabilità genetica fino al sequenziamento dell'intero genoma in migliaia di individui;
b) metodi di informatica e analisi statistica su dati ad alto flusso quali l'imputazione e gli studi di associazione su tutto il genoma;
c) basi genetiche di tratti discreti (malattie) e quantitativi (variabili che si possono misurare su una scala continua);
d) dissezione della biologia delle malattie attraverso la ricerca di associazioni genetiche con fenotipi d'interesse;
e) follow up delle associazioni genetiche con esperimenti funzionali mirati;
f) studio della selezione naturale attraverso approcci statistici dedicati;
g) genetica di popolazione per ricostruire le dinamiche evolutive e la storia demografica delle popolazioni contemporanee;
h) studio del DNA antico;
i) studi di espressione fino al sequenziamento dell'intero trascrittoma in migliaia di individui;
j) epigenetica fino al methylation sequencing in migliaia di individui;
k) interazioni gene-ambiente;
l) farmaco genetica;
m) screening di popolazione;
n) modelli animali in grado di riprodurre la variabilità genetica umana (topi knockin umanizzati);
o) saggi in vitro, ex vivo e in vivo per testare composti con potenziale effetto terapeutico basati sull'identificazione di endofenotipi di malattia.

The planned activities

All'interno di quest'area progettuale, oltre alle tipiche attività sopra riportate sono previste:
a) attività di formazione di dottorandi e post doc anche in collaborazione con le strutture universitarie;
b) attività di internazionalizzazione attraverso l'organizzazione di simposi e scuole;
c) integrazione e collaborazioni con il sistema sanitario;
d) partecipazione e collaborazioni con consorzi internazionali per meta-analisi e validazione replica di evidenze ottenute in singole popolazioni.

Thematic area

Biomedical sciences

Projects

Last update: 20/04/2024