Istituto di genetica molecolare "Luigi Luca Cavalli Sforza" (IGM)

Direttore

Dott. GIOVANNI MAGA Direttore

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Profilo

Nella mia carriera scientifica mi sono sempre interessato alla enzimologia della replicazione e riparazione del DNA in cellule umane normali e tumorali e in virus. Inizialmente, la mia attenzione si è focalizzata sulla caratterizzazione delle proprietà enzimatiche delle DNA polimerasi replicative umane alfa, delta, epsilon e delle loro interazioni funzionali e molecolari con i fattori accessori, essenziali al loro funzionamento, RP-A, RF-C e PCNA. Questi studi hanno contribuito a definire nuovi aspetti biochimico-funzionali di queste polimerasi tra cui: il meccanismo di interazione tra DNA pol epsilon e PCNA; l'isolamento fisico e la caratterizzazione di complessi replicativi da cellule umane; le dinamiche e i meccanismi di regolazione dell'interazione tra RF-C, PCNA e le DNA polimerasi; un modello, oggi considerato tra quelli di riferimento, per l'azione concertata della DNA pol delta e delle proteine RP-A e Fen1 nella maturazione dei frammenti di Okazaki; la prima purificazione da cellule di mammifero di due nuove polimerasi DNA pol theta e lambda e i primi studi della capacità di polimerasi umane di copiare uno DNA stampo contenente una lesione. Successivamente, la mia attenzione si è spostata sulle DNA polimerasi riparative e translesione, in particolare le DNA pol beta, lambda ed eta. Questi enzimi svolgono funzioni essenziali nelle cellule umane in diversi meccanismi di riparazione del DNA quali: BER, riparazione delle rotture a doppia elica, tolleranza alle lesioni tramite bypass (sintesi translesione, TLS); sono inoltre implicate nella trasformazione tumorale. I nostri studi hanno identificato, per la prima volta, il ruolo essenziale della DNA pol lambda nella tolleranza agli stress ossidativi e in particolare della più comune lesione ossidativa: la 8-idrossi-guanina (8-oxo-G). Più recentemente, abbiamo dimostrato che le DNA polimerasi pol beta, lambda ed eta, sono in grado di incorporare erroneamente ribonucleotidi sia contro basi normali che contro diverse lesioni. In questo ultimo caso, abbiamo dimostrato come la presenza di un ribonucleotide appaiato ad una base danneggiata ritardi la successiva riparazione del DNA.
L'altro argomento che ha sempre caratterizzato la mia attività è la ricerca di inibitori della proliferazione tumorale e virale. La mia attenzione si è concentrata su diversi enzimi bersaglio sia noti (timidina chinasi di HSV, trascrittasi inversa di HIV-1, RNA polimerasi NS5B e elicasi NS3 di HCV, tirosine chinasi cellulari), che innovativi (elicasi umana DDX3X). In particolare, in collaborazione con il Prof. Maurizio Botta dell'Università di Siena, abbiamo sviluppato una nuova classe di molecole in grado di bloccare la replicazione di HIV-1 agendo sull'enzima cellulare DDX3X, aprendo così la strada ad una nuova strategia per il controllo dell'infezione da HIV-1. Nel 2016, abbiamo dimostrato come questo approccio possa bloccare la replicazione anche di altri virus (Dengue, West Nile, Epatite C), dimostrando per la prima volta la possibilità di sviluppare antivirali da ampio spettro, una classe di farmaci attualmente non disponibile.
In parallelo alla mia attività di ricercatore, ho sempre avuto grande interesse nella divulgazione scientifica verso il grande pubblico. In questo ambito, ho scritto tre saggi divulgativi in lingua italiana, due pubblicati da Zanichelli ("Occhio ai virus" nel 2012 vincitore nel 2013 del Premio Nazionale di Divulgazione Scientifica per le Scienze della Salute e "Batteri Spazzini e Virus che Curano: come le biotecnologie riscrivono la vita" nel 2016) e uno nel 2014 edito da Il Pensiero Scientifico Editore ("AIDS, la Verità Negata", vincitore nel 2014 del Premio Letterario Franz Kafka Italia per i saggi scientifici). Inoltre collaboro con quotidiani ed emittenti radiotelevisive nazionali per commentare argomenti scientifici. Inoltre ho parteciapto a programmi divulgativi su RAI Scuola (Memex Galileo, Nautilus) e curo un blog all'interno di Blog Italia, dell'Agenzia Giornalistica Italia AGI.