AIRC - IG19172 Site-specific covalent inhibition of SMYD3 as a new therapeutic approach for colorectal, breast and ovarian cancer (DCM.AD007.238)

Thematic area

Chemical sciences and materials technology

Project area

Structure responsible for the research project

Institute for organic syntheses and photoreactivity (ISOF)

Project manager

ROBERTO ZAMBONI
Phone number: 0516399773
Email: roberto.zamboni@isof.cnr.it

Abstract

SMYD3 è una lisina metil-transferasi che gioca un ruolo chiave nell'attivazione della trascrizione del complesso RNA polimerase. Il ruolo oncogenico di SMYD3 è stato recentemente descritto e associato a numerose patologie oncologiche, fra cui il tumore del colon retto, del seno, dell'ovaio, dei polmoni e del pancreas. Inoltre, è stato recentemente dimostrato che topi in cui SMYD3 viene eliminata, non mostrano alcun fenotipo dimostrando che questo target biologico è dispensabile e che il suo blocco farmacologico è ben tollerato. Noi siamo stati i primi a identificare piccole molecole organiche in grado di inibire selettivamente SMYD3 seppur in range micromolare di concentrazione.
Lo scopo del presente progetto è di identificare e sintetizzare nuovi inibitori selettivi e irreversibili di SMYD3 e di effettuare una valutazione in vitro della loro attività sia sulla proteina isolata che in cellule tumorali. Dalla realizzazione del progetto ci attendiamo di identificare una seconda generazione di inibitori selettivi ed irreversibili di SMYD3, creando le basi per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento del cancro al colon retto ed al seno.

Goals

Con questo progetto ci proponiamo di:
o Eseguire la progettazione ex novo inibitori covalenti SMYD3 a partire da scaffold molecolari precedentemente identificati;
o Eseguire la sintesi chimica di inibitori covalenti di SMYD3 con l'obiettivo di ottenere e caratterizzare uan serie di composti con migliorata attività inibitoria e la selettività verso SMYD3;
o Eseguire un profiling biologico dei composti sintetizzai sia sulla porteina isolata che in cellula con l'obiettivo di valutare l'attività dei nuovi inibitori covalenti di SMYD3;

Start date of activity

02/01/2017

Keywords

Epigenetica, inibitori, sintesi organica

Last update: 24/04/2025