Focus

Il ruolo del sito di modulazione allosterica del recettore GABAB nella regolazione del consumo di alcol

L'alcolismo costituisce un grave problema di ordine medico, economico e sociale. Esso è una malattia cronica, spesso fatale, influenzata da fattori genetici, psicosociali ed ambientali. La prevalenza dell'alcolismo in Italia è stimata intorno al 15% della popolazione adulta. Le terapie farmacologiche attualmente disponibili presentano soverchi limiti, quali la modesta efficacia, l'alto numero di ricadute e la bassa aderenza al trattamento. Nonostante i continui progressi compiuti dalla ricerca scientifica, non è ancora stato compreso l'esatto meccanismo d'azione dell'alcol nel sistema nervoso centrale, condizione necessaria per "disegnare" nuovi farmaci che possano correggere le alterazioni neurochimiche che sono alla base dell'alcolismo.

Recenti evidenze precliniche e cliniche suggeriscono come il recettore GABAB costituisca uno dei substrati neuronali che mediano gli effetti centrali dell'alcol. Numerosi studi sperimentali - molti dei quali condotti presso i laboratori della sede di Cagliari dell'Istituto CNR di Neuroscienze - hanno infatti dimostrato che la somministrazione di baclofen, agonista diretto del recettore GABAB, sopprimeva:
(a) i segni della crisi d'astinenza da alcol in ratti resi alcol-dipendenti dalla ripetuta assunzione di dosi intossicanti di alcol;
(b) il consumo volontario di alcol (sia nella sua fase di acquisizione che in quella di mantenimento) in ratti selezionati geneticamente per l'elevato consumo di alcol;
(c) l'aumento del consumo di alcol che si manifesta nel ratto dopo un periodo di astinenza dall'alcol (modello sperimentale degli episodi di ricaduta dell'alcolista);
(d) l'auto-somministrazione di alcol e le proprietà di rinforzo dell'alcol in ratti allenati a premere una leva al fine di ottenere l'alcol;
(e) le proprietà motivazionali dell'alcol, misurate nel ratto come la massima quantità di "lavoro" (inteso come numero di pressioni su una leva) che l'animale è disposto a compiere per ottenere l'alcol (modello sperimentale del craving per l'alcol);
(f) la ripresa del comportamento di ricerca per l'alcol, dopo che esso è stato estinto, indotta dalla presentazione di stimoli precedentemente associati alla disponibilità dell'alcol (reinstatement of alcohol seeking behavior; ulteriore modello sperimentale degli episodi di ricaduta dell'alcolista);
(g) la stimolazione, indotta dall'alcol, dell'attività motoria nel topo (correlato animale delle proprietà euforizzanti dell'alcol).

Successivi studi clinici hanno dimostrato la trasferibilità al paziente alcolista delle osservazioni ottenute nel roditore. Recenti studi, condotti in doppio cieco, ha permesso di dimostrare che il trattamento con il baclofen induceva:
(1) la soppressione del consumo giornaliero di alcol, misurato come numero di drink alcolici giornalieri;
(2) un proporzionale incremento del numero di giorni di totale astensione dall'alcol;
(3) una marcata riduzione dell'intensità del craving per l'alcol.

Recentemente, è stato scoperto che il recettore GABAB possiede, nella sua struttura molecolare, un sito di modulazione allosterica positiva: la sua attivazione farmacologica favorisce infatti il legame tra il neurotrasmettitore GABA, o gli agonisti diretti quali il baclofen, con il proprio sito di legame. I farmaci che si legano a tale sito di modulazione allosterica positiva costituiscono un nuovo ed importante mezzo di indagine sul ruolo del recettore GABAB nell'alcolismo. I dati ad oggi disponibili su tali molecole suggeriscono infatti che esse dispongano di un miglior indice terapeutico rispetto agli agonisti diretti, in quanto gli effetti farmacologici desiderati si manifestano a dosi largamente inferiori rispetto a quelle che producono tossicità comportamentale (sedazione ed atassia).

Recenti studi condotti nel nostro laboratorio hanno permesso di dimostrare che la somministrazione ripetuta di due modulatori allosterici positivi del recettore GABAB, denominati GS39783 e CGP7930, riduceva:
(a) il consumo volontario di alcol nei ratti Sardinian alcohol-preferring (sP) - selezionati geneticamente per l'elevato consumo di alcol - esposti alla libera scelta tra due bottiglie, contenenti rispettivamente una soluzione alcolica al 10% ed acqua;
(b) l'auto-somministrazione di alcol in ratti sP precedentemente allenati a premere una leva per assumere una soluzione alcolica al 15%;
(c) le proprietà motivazionali dell'alcol, misurate con la tecnica del breakpoint, ovvero la massima quantità di "lavoro" (inteso come numero di pressioni su una leva) che i ratti sP erano disposto a compiere per ottenere l'alcol (modello sperimentale del craving per l'alcol).
Questi risultati costituiscono la prima evidenza sperimentale del coinvolgimento del sito di modulazione allosterica positiva del recettore GABAB nella regolazione delle proprietà motivazionali e di rinforzo dell'alcol e nel controllo del consumo volontario di alcol nel ratto.


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Giancarlo Colombo
Istituto CNR di Neuroscienze, Cagliari
Commessa "Neurobiologia dell'alcolismo"