Basis of the different skin cancer risk in human disorders caused by mutations in the same gene, XPD (DSB.AD006.233)

Area tematica

Scienze biomediche

Area progettuale

Struttura responsabile del progetto di ricerca

Istituto di genetica molecolare "Luigi Luca Cavalli Sforza" (IGM)

Responsabile di progetto

DONATA ORIOLI
Telefono: 0382546330
E-mail: donata.orioli@igm.cnr.it

Abstract

L'esposizione alla componente ultravioletta (UV) della luce solare causa la formazione di fotoprodotti nel DNA delle cellule epiteliali e la conseguente formazione di tumori cutanei. Nelle cellule umane i fotoprodotti sono riparati dal NER (Nucleotide Excision Repair), la cui rilevanza è attestata dallo xeroderma pigmentosum (XP), una malattia ereditaria caratterizzata da predisposizione alla carcinogenesi. Mutazioni nel gene ERCC2/XPD sono responsabili non solo del fenotipo XP ma anche della tricotiodistrofia (TTD), una malattia caratterizzata da ritardo dello sviluppo fisico e mentale, anomalie del capello, ittiosi, invecchiamento precoce ma assenza di tumori cutanei nonostante i difetti nel NER e l'accumulo di fotolesioni nel DNA. Il gene XPD codifica per una subunità del complesso TFIIH che svolge un ruolo chiave non solo nel NER ma anche nella trascrizione cellulare. Ciò potrebbe spiegare la diversa predisposizione alla carcinogenesi nei pazienti XP e TTD. Scopo del progetto è comprendere i meccanismi molecolari che preservano i pazienti TTD dall'insorgenza del tumore e di identificare nuovi geni malattia responsabili del fenotipo TTD o XP.

Obiettivi

Obiettivo principale del progetto è definire attraverso quali meccanismi molecolari XPD rende le cellule della cute prone (pazienti XP) o resistenti (pazienti TTD) alla carcinogenesi. Per fare ciò, si intende: i) identificare nelle cellule della pelle (cheratinociti e fibroblasti del derma) le alterazioni delle cascate di segnale distintive del fenotipo XP e TTD; ii) studiare l'impatto di queste alterazioni nel differenziamento della cute e nelle interazioni tra il derma e l'epidermide; iii) definire il ruolo del complesso TFIIH nel ciclo cellulare; iv) definire nuovi geni responsabili del fenotipo XP o TTD in casi ancora irrisolti.

Data inizio attività

02/01/2019

Parole chiave

Hereditary DNA repair disorders, DNA damage, Extracellular Matrix (ECM)/Stroma

Ultimo aggiornamento: 04/12/2024