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Interazioni molecolari di proteine nucleari associate a distrofie muscolari.

Nell'ambito dell'attività di ricerca portata avanti dall'ITOI sezione di Bologna, si è sviluppato un filone diretto allo studio delle patologie neuromuscolari, con particolare attenzione alle distrofie muscolari e alle patologie associate a difetti di proteine della lamina nucleare. Negli ultimi anni la causa di 6 patologie di origine genetica è stata identificata in differenti mutazioni del gene della lamina A/C, uno dei maggiori componenti della lamina nucleare; inoltre, una forma di distrofia muscolare, la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, è stata associata a mutazioni del gene dell'emerina, una proteina della membrana nucleare. Queste patologie, definite complessivamente laminopatie, comprendono la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss (legata al cromosoma X e autosomica), la cardiomiopatia dilatativa CMD1a, la lipodistrofia parziale di tipo Dunningam, la neuropatia Charcot-Marie Tooth di tipo 2, la displasia mandibuloacrale. Nel nostro istituto sono stati identificati difetti della lamina nucleare e della cromatina in cellule con mutazioni della lamina A/C o dell'emerina. Recentemente, è stata evidenziata una interazione muscolo-specifica della emerina con l'actina nucleare che appare modulata da enzimi con attività fosfatasica. Questo risultato supporta l'ipotesi di un coinvolgimento della lamina e dell'emerina (proteine che interagiscono stabilmente tra loro) nella regolazione dell'assetto della cromatina e nel rimaneggiamento della cromatina che precede l'espressione genica. In collaborazione con alcuni centri europei di ricerca sulle distrofie muscolari (EU - Myocluster project QLG1-1999-00870) e con il centro diretto dalla Dr. Veena Parnaik, (Hyderabad, India), è stata messa a punto l'analisi di cellule primarie in coltura ottenute da varie laminopatie (distrofie muscolari, lipodistrofia) per quanto riguarda la distribuzione delle lamine nei siti intranucleari associati con la trascrizione dell'RNA messaggero e lo splicing. Abbiamo quindi evidenziato una ridotta attività trascrizionale in cellule da lipodistrofia portatrici di difetti della lamina nucleare.
Uno schema della funzione proposta per lamina A/C ed emerina nella regolazione dell'assetto della cromatina e nella regolazione dell'espressione genica è illustrato nella figura inclusa. La ricerca tuttora in corso ha lo scopo di identificare difetti di interazione tra lamina e/o emerina e actina e altri componenti nucleari, quali i fattori di splicing in cellule da pazienti portatori di laminopatie. Stiamo inoltre valutando mediante studi di modulazione delle interazioni proteiche con fattori di crescita e induttori di vie metaboliche, la possibilità che meccanismi di trasduzione del segnale biochimico siano coinvolti nella interazione tra emerina / lamina ed altri componenti nucleari o del citoscheletro (actina, nesprina). Tali meccanismi potrebbero essere alterati in cellule da laminopatie. La ricerca qui descritta è supportata dalla Unione Europea (EU - Myocluster project QLG1-1999-00870), dal Ministero della Salute (P.F. n° 83/2001), Italia, dalla Fondazione Carisbo "Diagnosi, ricerca e trattamento nelle distrofie muscolari", Bologna, Italia.

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