L'infertilità femminile è una condizione comune riguardante circa l'1% delle donne. Una causa frequente è costituita dall'insufficienza ovarica prematura, un disordine estremamente eterogeneo risultante da aberrazioni cromosomiche, difetti genetici, alterazioni autoimmuni dell'ovaio, difetti enzimatici, fattori infettivi o iatrogeni. Le manifestazioni cliniche consistono in menarca incompleto, amenorrea secondaria o menopausa precoce. Recentemente il nostro gruppo ha identificato un nuovo gene, denominato FOXL2, appartenente alla famiglia dei fattori di trascrizione "winged helix forkhead", le cui mutazioni sono responsabili della sindrome Blefarofimosi-Ptosi-Epicanto inverso (BPES). Questa sindrome si manifesta con sterilità esclusivamente femminile e malformazioni oculari in entrambi i sessi.
Per caratterizzare la funzione della proteina FOXL2 e per comprendere i meccanismi molecolari alla base dello sviluppo dell'ovaio e dell'occhio, abbiamo creato topi con il gene omologo al FOXL2 umano inattivato (topi Foxl2 knockout). I maschi e le femmine ottenuti, sono più piccoli dei topi normali, mostrano un' alterata morfologia craniofaciale con assenza delle palpebre superiori e caratteristiche simili alla BPES umana. Inoltre, anche nei topi, la sterilità e' confinata alle sole femmine.
A due settimane dalla nascita, nelle femmine Foxl2 knockout, sono già evidenti anomalie degli organi genitali interni: la dimensione delle ovaie è ridotta e le tube si presentano ipotrofiche indicando una riduzione nella produzione di estrogeni. L'analisi istologica rivela la mancata formazione dei follicoli primordiali, implicando un ruolo fondamentale del Foxl2 nell'istogenesi ovarica. Attualmente sono in corso sia studi sul fenotipo mutante nei diversi stadi di sviluppo, sia saggi funzionali per chiarire la patogenesi nella malattia. I topi Foxl2 knockout forniscono importanti indicazioni per una migliore comprensione della cause dell' insufficienza ovarica nella BPES e per l'identificazione di bersagli trascrizionali del Foxl2 coinvolti nella patofisiologia dei disordini riproduttivi. A lungo termine, lo studio di questo modello animale potrà fornire nuovi strumenti per l'intervento ed il trattamento di pazienti affette da insufficienza ovarica precoce per le quali non esiste attualmente una terapia specifica. Questo progetto è stato realizzato con la collaborazione di due gruppi di ricerca, in Italia (Universita' di Modena) e negli Stati Uniti (National Institute of Aging - Baltimora) ed in parte finanziato dalla fondazione Telethon. I dettagli della scoperta sono stati pubblicati sulla rivista scientifica internazionale Human Molecular Genetics (Uda et al 13:1171-1181; 2004).
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