A cura di: Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare - INMM e Istituto di Biologia e Patologia Molecolari - IBPM
La progettazione e costruzione di geni regolatori artificiali rappresenta un importante e promettente strumento biotecnologico per lo sviluppo di nuove strategie per la cura di malattie genetiche e del cancro. In particolare con un "gene regolatore sintetico" è possibile controllare l'espressione di geni "bersaglio", coinvolti in diverse patologie, attivandone, attenuandone o spegnendone l'azione.
L'attenzione dei gruppi di ricerca CNR del Dr. Passananti (IBPM) e della Dr. Mattei (INMM), in collaborazione con il Dr. Fanciulli (Istituto Tumori Regina Elena di Roma) e la Prof. Kay E. Davies (Medical Research Council, University of Oxford,UK) si è rivolta al gene dell'utrofina, un 'bersaglio' molto interessante per la terapia genica della distrofia muscolare di Duchenne (DMD), una patologia che porta alla degenerazione del tessuto muscolare in tessuto fibroso e adiposo, provocando la progressiva perdita di forza muscolare e delle abilità motorie. La DMD è dovuta alla mancanza di una proteina, la distrofina, ed è stato dimostrato che l'utrofina può vicariare la funzione della distrofina, in quanto migliora la condizione di topi 'mdx', il modello murino della distrofia muscolare di Duchenne.
E' stato costruito un gene regolatore sintetico, denominato "Jazz", dalle dimensioni estremamente ridotte che, inserito in maniera opportuna nel DNA di topo, si è dimostrato capace di riconoscere in maniera specifica il gene dell'utrofina e di controllarne espressione aumentando la produzione della proteina nel muscolo scheletrico.
I topi che esprimono il gene "Jazz" sono il primo modello transgenico per un gene/proteina sintetici in grado di regolare l'espressione genica. In futuro, si pensa di incrociare questi topi con topi distrofici "mdx". Tali incroci potranno essere utilizzati sia in progetti di terapia genica che come sistemi modello per test farmacologici, da impiegarsi ad esempio per selezionare sostanze che permettano di ottenere un aumento dell'espressione dell'utrofina e quindi trattare la distrofia muscolare di Duchenne.
Referenze
Mattei E, Corbi N, Di Certo MG, Strimpakos G, Severini C, Onori A, Desantis A, Libri V, Buontempo S, Floridi A, Fanciulli M, Baban D, Davies KE, Passananti C. Utrophin up-regulation by an artificial transcription factor in transgenic mice. PLoS ONE. Aug 22;2:e774, 2007.
Onori A, Desantis A, Buontempo S, Di Certo MG, Fanciulli M, Salvatori L, Passananti C, and Corbi N. The artificial 4-zinc-finger protein Bagly binds human utrophin promoter A at the endogenous chromosomal site and activates transcription. Biochem. Cell Biol. 2007 June;85: 358-365.
Corbi N, Libri V, Onori A, Passananti C. Synthetic zinc finger peptides: old and novel applications. Biochem. Cell Biol. 2004 July;82:1-9.
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