Il gene retinoblastoma (RB) è stato il primo gene oncosoppressore identificato. Oltre ad avere un ruolo fondamentale nel controllo della proliferazione cellulare ed essere quindi bersaglio di mutazioni o deregolazione in molte neoplasie, ha un ruolo essenziale nel differenziamento terminale di alcuni tessuti. Con un lavoro pubblicato sulla rivista internazionale Molecular and Cellular Biology (1), il nostro gruppo ha scoperto un insolito meccanismo di regolazione trascrizionale dell'espressione del gene retinoblastoma nel corso del differenziamento del muscolo scheletrico. Questo meccanismo, responsabile degli alti livelli di proteina retinoblastoma presente nei tessuti muscolari, si basa sulla cooperazione tra un fattore trascrizionale ubiquitario (la proteina CREB) e uno tessuto-specifico (la proteina MyoD). I nostri dati dimostrano che MyoD stimola la trascrizione del gene RB in modo indipendente dalla presenza nel promotore di una sequenza E-box, classico motivo riconosciuto da MyoD, ed identificano in un elemento CRE (cAMP-responsive element, riconosciuto da CREB) il bersaglio dell'attivazione da parte di MyoD.
Secondo il nostro modello, MyoD e CREB interagirebbero, reclutando sinergisticamente sul promotore di RB i cofattori trascrizionali della famiglia delle acetiltransferasi. La scoperta di questo nuovo meccanismo di regolazione inoltre suggerisce l'interessante possibilità che meccanismi di cooperazione simili fra fattori trascrizionali ubiquitari e specifici possano controllare anche altri geni, espressi ubiquitariamente, ma regolati in maniera tessuto-specifica.
Elevati livelli della proteina retinoblastoma (pRb) sono indispensabili non solo per l'arresto della crescita e per il differenziamento delle cellule muscolari, ma anche per la loro sopravvivenza. Abbiamo scoperto che l'espressione ectopica in mioblasti di un inibitore dominante-negativo di CREB (A-CREB), induce apoptosi cellulare nelle fasi precoci del differenziamento. Queste osservazioni sono consistenti con il ruolo già descritto di CREB nella sopravvivenza di altri tipi cellulari. Il nostro lavoro, quindi, suggerisce che RB sia uno dei geni bersaglio di CREB, tramite cui questo importante fattore trascrizionale controlla la sopravvivenza cellulare.
La ricerca, che è stata finanziata dall'AIRC, da Telethon e da un progetto EC, si inserisce in un filone di studio sui geni oncosoppressori e sul differenziamento cellulare che ha già dato altri significativi risultati, importanti per lo sviluppo sia delle conoscenze di base che di studi di carattere maggiormente applicativo.
(1) A. Magenta, C. Cenciarelli, F De Santa, P. Fuschi, F. Martelli, M. Caruso, and A. Felsani. MyoD stimulates RB promoter activity via the CREB/p300 nuclear transduction pathway. Mol.Cell.Biol. 23 (2003) 2893-2906
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