L'integrità del nostro genoma deve essere salvaguardata per scongiurare l'accumulo di mutazioni o la morte cellulare. Questa necessità è più elevata nelle cellule tumorali in cui rotture della molecola di DNA si verificano con più alta frequenza. Sfruttare questa caratteristica della cellule tumorali e impedire loro di riparare il DNA, è una strategia vincente già impiegata con discreto successo nella cura del cancro. Tuttavia, i farmaci impiegati finora per colpire questo tallone di Achille delle cellule tumorali sono molecole chimiche che bloccano l'attività enzimatica di proteine essenziali per la riparazione del DNA, quali ATM, ATR o PARP. Un grave difetto di questi farmaci è che essi agiscono indiscriminatamente sulla riparazione di tutti i danni al DNA, sia in cellule sane che in cellule tumorali. E' possibile rendere questo approccio terapeutico più specifico e meno tossico?
Una possibile soluzione arriva oggi da uno studio del gruppo di ricerca di Fabrizio d'Adda di Fagagna, ricercatore del IGM di Pavia e del IFOM di Milano, appena pubblicate sulla prestigiosa rivista Nature Cell Biology e che vede come primo autore la post-doc IFOM, Flavia Michelini. Il gruppo di ricerca aveva già dimostrato il ruolo cruciale di alcuni piccoli RNA non codificanti, nella segnalazione e nella riparazione delle lesioni al DNA, i DDRNA, con un articolo su Nature il cui primo autore è la ricercatrice dell'IGM Sofia Francia. La ricerca svolta negli ultimi anni dal gruppo di ricercatori in collaborazione con l'Università del Michigan e il Mechanobiology Institute di Singapore, ha dimostrato che ogni singola rottura sul DNA produce molecole di lunghi RNA non codificanti, successivamente processati in DDRNA, la cui sequenza è unica rispetto a lesioni che occorrono altrove nel genoma. Questa scoperta ha permesso di ideare un approccio terapeutico più specifico e mirato che colpendo solo gli RNA sintetizzati ai siti di danno, impedisca la riparazione selettiva di specifiche lesioni, lasciando inalterata la capacità della cellula di riparare altrove. Per ottenere questo importante risultato, i ricercatori hanno impiegato una classe innovativa di molecole dette 'oligonucleotidi antisenso' che colpiscono solo gli RNA complementari inibendo in questo modo solo la riparazione di specifiche lesioni. Tale approccio può essere usato per colpire in maniera selettiva la cellula tumorale la quale, restando danneggiata non può più sopravvivere e proliferare. Le molecole antisenso rappresentano oggi una categoria emergente di farmaci estremamente innovativa per personalizzare la terapia, paziente per paziente e tumore per tumore, e aprono la strada a una medicina più efficace e meno tossica.
Damage-induced lncRNAs control the DNA damage response through interaction with DDRNAs at individual double-strand breaks.
Michelini F, Pitchiaya S, Vitelli V, Sharma S, Gioia U, Pessina F, Cabrini M, Wang Y, Capozzo I, Iannelli F, Matti V, Francia S, Shivashankar GV, Walter NG, d'Adda di Fagagna F.
Nat Cell Biol. 2017 Dec;19(12):1400-1411. doi: 10.1038/ncb3643. Epub 2017 Nov 27.
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