La sopravvivenza di un organismo é legata all'accurata trasmissione dell'informazione genetica da una cellula a quelle della generazione successiva attraverso un processo metabolico noto come replicazione del DNA. Nelle nostre cellule la replicazione del DNA é sottoposta ad uno stretto controllo spazio-temporale teso a soddisfare tre condizioni irrinunciabili:
1) la duplicazione del DNA deve avvenire solamente in un preciso momento della vita cellulare detto fase S o di sintesi
2) una data sequenza di DNA deve essere copiata una sola volta durante la fase S
3) l'informazione contenuta nel DNA (determinata dalla sequenza di basi) deve essere copiata in modo assolutamente fedele.
Nelle cellule umane la replicazione avviene in distretti subnucleari specializzati chiamati fabbriche replicative. Le fabbriche replicative si organizzano durante la fase S e contengono i fattori necessari alla sintesi del DNA nonché il DNA neosintetizzato. La corretta organizzazione dell'attività all'interno delle fabbriche é fondamentale per la progressione del ciclo cellulare e per la proliferazione cellulare. Dato che una delle caratteristiche salienti delle cellule tumorali é proprio quella di andare incontro ad una crescita incontrollata, lo studio della replicazione del DNA ha importanti ricadute sia per la comprensione dei meccanismi molecolari alla base dell'insorgenza dei tumori sia per la messa a punto di nuovi farmaci antiproliferativi. Inoltre, lo studio degli enzimi replicativi fornisce informazioni per la messa a punto di farmaci antivirali in grado di inibire selettivamente la propagazione del virus senza intossicare le cellule del nostro organismo.
L'Istituto di Genetica Molecolare di Pavia é attivamente coinvolto nello studio della replicazione del DNA attraverso una serie di progetti di collaborazione con le seguenti Istituzioni: University of Texas, San Antonio, USA; Upjohn-Pharmacia Nerviano, Italia; University of Zürich, Switzerland; IFREMER-Brest, France; CNRS, France.
Gli studi condotti a Pavia hanno permesso di:
- individuare un segnale di reclutamento degli enzimi nelle fabbriche replicative. E' al vaglio l'utilizzo di questo segnale per veicolare nelle fabbriche replicative molecole in grado di inibire la replicazione del DNA e quindi la proliferazione cellulare.
- Individuare un circuito di controllo che dirige lo smantellamento delle fabbriche replicative in risposta a particolari tipi di danni sul DNA o a particolari trattamenti chemioterapici. Questo risultato ha permesso di aggiungere un importante tassello nella comprensione del meccanismo d'azione dell'etoposide, un farmaco antitumorale impiegato nei cicli di chemioterapia.
- Attraverso la caratterizzazione dei meccanismi di replicazione dei genomi virali, identificare enzimi bersaglio per la chemioterapia e vagliare l'efficacia di nuove molecole ad attività antivirale nei confronti del virus HIV e del virus dell'Epatite C.
I risultati hanno determinato un notevole avanzamento delle nostre conoscenze di base sui processi molecolari e cellulari coinvolti nella proliferazione cellulare e nella propagazione virale. La conoscenza dei meccanismi di base delle cellule sane é un punto di partenza imprescindibile per la comprensione delle degenerazioni patologiche e per la messa a punto di strategie di difesa.
La ricerca condotta presso l'IGM-CNR di Pavia è stata in parte finanziata dalla Unione Europea e dall'AIRC.
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