GENERAZIONE DI NEURONI DOPAMINERGICI (DA) IN VITRO: UNA
FONTE OTTIMALE DI NEURONI PER RIPRISTINARE LA FUNZIONE
NIGROSTRIATALE MEDIANTE TRAPIANTI IN MODELLI
SPERIMENTALI DI MORBO DI PARKINSON (MP).
Nei mammiferi i neuroni DA localizzati nel mesencefalo (MES)
formano le vie nigrostriatale e mesocorticolimbica.
Essi presiedono al controllo motorio, cognizione ed emozioni, e sono
coinvolti in malattie psichiatriche e neurologiche, come schizofrenia e
Parkinson.
Neuroni DA vengono generati da precursori MES mediante l'azione di
Sonic hedgehog (SHH) e FGF8.
Il differenziamento terminale DA richiede la funzione di specifici fattori
di trascrizione (FT).
Nurr1 è un FT chiave nel differenziamento, funzione e patologia dei
neuroni MES DA: esso regola geni essenziali per la
neurotrasmissione DA; la sua espressione in cellule staminali ne
dirige il differenziamento DA; la sua assenza blocca lo sviluppo dei
neuroni MES DA. Nurr1 è espresso anche in neuroni DA maturi e ne
controlla il normale funzionamento.
Polimorfismi nel gene umano sono associati a MP ed in alcuni casi
di schizofrenia e malattia manico-depressiva sono state individuate
mutazioni in Nurr1.
Il gruppo di Porzio ha dimostrato che durante lo sviluppo embrionale
del cervello il gene Nurr1 è molto espresso nei neuroni MES DA con
una finestra temporale che coincide con il loro picco di produzione,
indicando che alti livelli di Nurr1 sono necessari per il corretto
differenziamento DA.
Le ricerche del gruppo di Porzio dimostrano inoltre che l'espressione
del gene Nurr1 è plastica ed è modulata dall'attività nervosa, mimata
da depolarizzazione, che na aumenta l'espressione e probabilmente
la funzione MES DA.
Esperimenti preliminari indicano che altri FT possono sequestrare
Nurr1 e, mediante l'uso di oligo antisenso, è stato possibile
aumentare l'attività di Nurr1, che a sua volta aumenta l'espressione
dei suoi geni target e così la neurotrasmissione DA.
Dato l'alto interesse per uso terapeutico di trapianti di neuroni MES
DA per il ripristino della funzione DA nel MP, la disponibilità di fonti di
neuroni DA è stato obiettivo di molte ricerche.
A questo fine il gruppo di Porzio ha utilizzato SHH e FGF2 per
stimolare la proliferazione di neuroblasti MES e espandere il numero
di precursori MES DA.
I risultati dimostrano che SHH aumenta il differenziamento DA nei
precursori MES espansi mediante l'azione di FGF2.
Ciò dimostra che SHH dirige il differenziamento DA in precursori DA
proliferanti in vitro e arricchisce in neuroni MES DA, che potranno
essere utilizzati in trapianti nigrostriatali.
L'interazione tra neuroni embrionali ed adulti nel sistema
nigrostriatale è fortemente selettiva e solo neuroni MES DA trapiantati
in ospite con MP sperimentale possono restaurare la funzione
nigrostriatale, ma non neuroni DA provenienti da altre aree cerebrali.
L'arricchimento in neuroni MES DA e la possibilità di sstimolarne
l'attività DA fornisce un nuovo strumento per la medicina rigenerativa
nel morbo di Parkinson.
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