RET COME TARGET NELLA TERAPIA DEI TUMORI TIROIDEI

I recettori dei fattori di crescita sono proteine di membrana che vengono attivate in seguito al legame con il loro ligando. L'attivazione da parte del ligando causa l'accensione dell'attivita' enzimatica del recettore, che consiste nel trasferimento di un gruppo fosfato da una molecola di ATP a specifici residui di tirosina contenuti nel recettore stesso o in proteine substrato. La fosforilazione a sua volta induce una cascata di segnali che regolano la proliferazione e/o la sopravvivenza cellulare. E' chiaro quindi che una perturbazione di questo sistema puo' portare alla trasformazione neoplastica. Infatti molti recettori di fattori di crescita sono mutati nei tumori umani.
Uno di questi e' RET, recettore delle neurotrofine appartenenti alla famiglia del Glial Derived Neurotrophic Factor (GDNF). Mutazioni germinali e puntiformi di RET causano la sindrome multineoplastica ereditaria MEN2 (Multiple Endocrine Neoplasia type 2). I pazienti MEN2 sono affetti da carcinoma midollare della tiroide, derivato dalle cellule C. Ad esso si possono associare feocromocitomi della midollare del surrene, adenomi delle paratiroidi e neuromi e ganglioneuromi del tratto gastrointestinale. Le mutazioni di RET ritrovate nei pazienti MEN2 sono localizzate sia nella porzione del recettore che lega il ligando sia nella porzione che lega l'ATP e le proteine substrato. RET si ritrova attivato anche nel 30% dei tumori papilliferi della tirode (PTC), originanti dalle cellule follicolari. In questo caso l'attivazione oncogenica e' causata da riarrangiamenti cromosomici che fondono il dominio tirosino chinasico di Ret a sequenze eterologhe, causando l'attivazione costitutiva dell'enzima. L'insorgenza dei carcinomi papilliferi della tiroide e' spesso legata all'esposizione a radiazioni ionizzanti che causano rottura del DNA e conseguente fusione anomala dei cromosomi. Ad esempio i riarrangiamenti di RET sono particolarmente frequenti nei PTC insorti in seguito al disastro nucleare di Chernobyl.
Una nuova strategia nella cura del cancro e' l'inibizione dell'attivita' dei recettori dei fattori di crescita mutati nei tumori attraverso l'utilizzo di piccoli composti in grado di bloccare la loro funzione enzimatica. Nell'ambito della macrolinea "Meccanismi molecolari della trasformazione neoplastica", punto 6a, codice 030.001, abbiamo identificato tre differenti inibitori di RET, le pirazolopirimidine PP1 e PP2, e l'anilinochinazolina ZD6474 (Astra Zeneca). I tre composti sono in grado di bloccare l'attivita'enzimatica sia delle versioni oncogeniche di RET-MEN2 che di RET-PTC. Sono inoltre in grado di inibire l'attivita' di trasformazione neoplastica da parte degli oncogeni derivati da Ret sia in cellule in coltura sia in animali da laboratorio trapiantati con tumori umani contenti versioni oncogene di RET. Pertanto queste molecole rappresentano una promettente risorsa per la cura dei tumori midollari e papilliferi della tiroide causati da mutazioni di RET. A tale scopo va sottolineato che soprattutto i carcinomi midollari non sono sensibili ai protocolli di trattamento con chemioterapici e che l'unico valido trattamento per questi tumori e' costituito dall'intervento chirurgico.
Questa ricerca e' stata finanziata dall'Associazione Italiana Ricerca contro il Cancro, dal Ministero della Sanita', dal Ministero dell'Universita' e della Ricerca e dal Consiglio Nazionale delle Ricerche.