"Metabolic Profiling": nuova strategia per lo studio di malattie metaboliche.
Debora Paris, ICB-CNR
La Metabolomica descrive il profilo chimico di un organismo in termini dei metaboliti, prodotti finali ottenuti delle reazioni chimiche del metabolismo. La descrizione del profilo metabolico, definito come 'fingerprint", caratterizza così il fenotipo biochimico di un sistema biologico nel suo insieme, fotografando un'istantanea del complesso dei livelli metabolici. Lo studio delle alterazioni di tali livelli può, quindi, metter in luce eventuali disfunzioni delle vie metaboliche indotte da una patologia, ad esempio, e rivelare biomarcatori utili per scopi diagnostici. Difatti, in accordo con la Scuola di Medicina dell'Università di Harvard, la Metabolomica è attualmente considerata come uno dei più efficaci metodi di analisi per accertare lo stato di salute di una persona (vedi: http://harvardmagazine.com/2011/05/fathoming-metabolism).
Il gruppo di ricerca dell'Istituto di Chimica Biomolecolare di Pozzuoli (ICB), impegnato da tempo in questo settore, attualmente si occupa di metabolomica e lipidomica mediante spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) e Spettrometria di Massa accoppiata a Cromatografia Liquida (LC-MS), su biofluidi, cellule e tessuti, per la caratterizzazione di vari tipi di patologie: dal sistema respiratorio alle malattie metaboliche. Una delle recenti applicazioni è relativa allo studio della steatosi epatica, analizzando gli effetti di cannabinoidi non psicoattivi sui livelli dei lipidi negli epatociti1.
L'analisi multivariata dei profili metabolici registrati negli spettri NMR (vedi fig. A) ha rivelato una significativa variazione dei metaboliti presenti in cellule epatiche umane (HHL-5), in seguito alla somministrazione di cannabidiolo (CBD) e D9-tetraidrocannabivarina (THCV) in campioni pretrattati con acido oleico. I metodo di proiezione utilizzato, Projection to Latent Structure Discriminant Analysis (PLS-DA), genera un modello statistico che permette un'immediata visualizzazione e classificazione dei campioni in base alle alterazioni comuni dei profili spettrali (vedi fig. B). In particolare, le cellule trattate con CBD e THCV hanno mostrato un aumento dei composti glutatione (GSH), adeninosina trifosfato (ATP) e nicotinammide adenina dinucleotide (NAD), metaboliti fondamentali nelle attività antiossidanti e nei processi energetici. In aggiunta, si è riscontrata anche una drastica riduzione dei livelli dei trigliceridi fino ai valori presenti nelle cellule di controllo (vedi fig. C), ed un contemporaneo aumento degli acidi grassi liberi. Ciò suggerisce che l'effetto dei due cannabinoidi potrebbe essere quello di 'accelerare' il metabolismo lipidico ed aumentare l'attività mitocondriale degli epatociti, nonché la 'rottura' dei trigliceridi e rilascio di lipidi 'liberi' come un possibile meccanismo di azione. Tali osservazioni sono state ulteriormente confermate da dati in vivo ottenuti da modelli animali di zebrafish e topi obesi.
I nostri risultati suggeriscono il potenziale uso di THCV e CBD come nuovi agenti terapeutici per il trattamento farmacologico dell'obesità e della sindrome metabolica, ed individuano nell'approccio 'omico' una strategia sempre più attuabile, la cui direzione futura prende il nome di 'medicina personalizzata'.
1 C Silvestri, D Paris, A Martella, D Melck, I Guadagnino, M Cawthorne, A Motta, V Di Marzo. Two non-psychoactive cannabinoids reduce intra-cellular lipid levels and inhibit hepatosteatosis. Journal of Hepatology, IN PRESS.
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