AIRC_IG - Magistrato (DFM.AD004.287)

Thematic area

Physical sciences and technologies of matter

Project area

Structure responsible for the research project

Institute of materials (IOM)

Project manager

ALESSANDRA MAGISTRATO
Phone number: 39 040 3787 529
Email: magistrato@iom.cnr.it

Abstract

Precursor messenger RNA splicing, a key step of gene expression and regulation, is orchestrated by the spliceosome machinery.
Alterations or deregulated expression of genes involved in RNA splicing are recurrently associated to distinct cancer types
and/or are linked to splicing events generating the pro-migratory proteins' isoforms typical of infiltrative cancers. Despite its
paramount importance, understanding how splicing-deregulation triggers cancers' onset and the discovery of drugs selectively
targeting specific spliceosome's proteins remain at its infancy.
Here we focus on two spliceosome's components: (i) the SF3B1 protein, part of the SF3b splicing-factor, whose mutations are
recurrent in hematologic malignancies. The recent cryo-EM/crystal structures of the spliceosome and of SF3b in complex with
splicing-modulators offer unprecedented opportunities for discovering drug-candidates selectively targeting cancers induced by
mutant-SF3B1. Our preliminary results disclosed the possibility of drugging additional SF3b's binding pockets with respect to
those occupied by known splicing-modulators.

Goals

Il progetto si propone di comprendere il meccanismo di splicing factors coinvolti nell'insorgere di tumori e nello sviluppo di piccole molecole che siano in grado di regolare dei difetti di splicing che determinano l'insorgere del cancro.
Il progetto si focalizza principalmente sul fattore di splicing SF3b che e' coinvolto nel riconoscimento del branch point site (BPS) dell'introne, che e' oggetto di frequenti mutazioni carcinogeniche e che viene bersagliato dall'unico modulatore di splicing che e' oggi in fase di sperimentazione clinica. Il progetto e' in collaborazione con il gruppo del Prof. Macolvati, Università di Pavia e Ospedale San Matteo, Prof J. Valcarcel CRG Barcelona, Spagna, Prof. F. Doria Università di Pavia.
Inoltre stiamo studiando in collaborazione con il gruppo della Prof. C Keilkopf, University of Rochester le mutazioni carcinogeniche della proteina U2AF2 che e' coinvolta nel riconoscimento del tratto di poli pirimidine che precede il 3'SS.
Infine in collaborazione con la Dr. N. Zaffaroni dell''istituto dei tumori di Milano e il Dr. J. Sgrignani e Dr. A Cavalli, IRB Bellinzona stiamo identificando degli inibitori di Prp4,
una kinase coinvolta in diversi tumori

Start date of activity

02/01/2021

Keywords

simulazione numerica, cancer research

Last update: 19/04/2025