IRCCS - OSP.S.MARTINO Proof of concept studies of SIRT6 inhibitors for treating type II diabetes (DCM.AD007.237)

Area tematica

Scienze chimiche e tecnologie dei materiali

Area progettuale

Struttura responsabile del progetto di ricerca

Istituto per la sintesi organica e la fotoreattività (ISOF)

Responsabile di progetto

ROBERTO ZAMBONI
Telefono: 0516399773
E-mail: roberto.zamboni@isof.cnr.it

Abstract

Il diabete mellito di tipo 2 (DM2) costituisce un grave problema per la salute e rappresenta un onere significativamente crescente per i sistemi sanitari nazionale. E' pertanto urgente individuare nuovi trattamenti farmacologici in grado di migliorare il controllo metabolico e ridurre l'incidenza di complicanze. Grazie all'utilizzo di un approccio in-silico abbiamo individuato diversi composti che inibiscono in modo specifico sirtuina 6 (SIRT6), un membro della famiglia delle sirtuine la cui mancanza è associata a un aumento dell'assorbimento di glucosio da parte dei tessuti e di ipoglicemia in modelli animali di malattia. Gli inibitori di SIRT6 da noi individuati ricreano gli effetti biologici dell'inibizione di SIRT6, favorendo l'assorbimento del glucosio sia cellule umane che di ratto. L'obiettivo del presente progetto è di estendere la caratterizzazione degli inibitori SIRT6 e di valutare, per i composti più promettenti, le proprietà farmacologiche, di tossicità e l'attività di omeostasi del glucosio in modelli animali di malattia.

Obiettivi

Gli obiettivi del progetto riguardano la caratterizzazione in vitro degli effetti farmacologici dell'inibizione di SIRT6 confrontandoli con il silenziameto della proteina in modelli cellulari, compresi miociti, adipociti e epatociti. In particolare sarà valutato l'assorbimento di glucosio, GLUT1 e di espressione e traslocazione di GLUT4 alla membrana plasmatica, l'espressione genetica glicolitica e l'attività glicolitica degli enzimi, e di secrezione di insulina (usando le cellule INS-1 e RIN).
Saranno inoltre valutate le proprietà farmacologiche (solubilità, la formulazione, la farmacocinetica, la biodisponibilità, la massima dose tollerata, l'inibizione del citocromo / induzione, mutagenicità) dei migliori inibitori SIRT6 e, saranno eventualmente effettuate nuove modifiche sintetiche dei composti al fine di migliorare le caratteristiche farmacologiche chiave. Saranno inoltre determinate la tossicità degli inibitori SIRT6 più promettenti e la loro attività sull'omeostasi del glucosio e sul peso corporeo nei topi obesi e insulino-resistenti).

Data inizio attività

03/11/2014

Parole chiave

Siruina 6, Diabete mellito, drug discovery

Ultimo aggiornamento: 09/05/2025