Attività di ricerca

Sede di Segrate:
Il laboratorio di Genomica impiega tecnologie di ultima generazione per l'analisi di acidi nucleici in molteplici ambiti applicativi sviluppando le metodologie sperimentali e gli approcci bioinformatici necessari alle diverse problematiche progettuali. L'analisi di genomi batterici in ambito biotecnologico e medico e di porzioni selezionate del genoma umano in contesti quali lo studio di malattie di origine genetica e in pazienti affetti da tumore costituiscono due dei settori di impegno prioritario del gruppo, a cui si aggiungono le analisi di tipo epigenomico in ambito umano e di diversità microbica e del microbioma nell'intestino di pazienti usate come indicatori dello stato di salute. Un ambito particolare di applicazione delle tecnologie genomiche è quello dell'analisi di reperti antichi allo scopo di tracciarne la collocazione sotto il profilo evoluzionistico.
Grazie a queste linee tematiche il gruppo ha ottenuto importanti risultati e riconoscimenti sia in campo nazionale che internazionale. Le competenze in ambito molecolare e bioinformatico specifiche per i contesti applicativi citati (sequenziamento genomico, sequenziamento trascrittomico, sequenziamento di immunoprecipitati della cromatina ecc.) costituiscono la base grazie alla quale sono stati costruiti solidi rapporti collaborativi con numerose realtà sia accademiche che imprenditoriali. Esempi di queste collaborazioni sono gli studi su patologie a base genetica (sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica, sindrome di brugada, iperinsulinismo congenito), tumorale (melanoma, leucemia linfoblastica acuta ALL e primaria delle cellule del plasma pPCL, mielodisplasie, carcinoma renale) e del microbioma intestinale in stati di malattia (sindrome di Down, sindrome di Behcet, graft-versus-host disease GVHD) come pure studi sui meccanismi patogenetici in infezioni di B. pseudomallei e sui meccanismi regolativi del metabolismo secondario in attinomiceti antibiotico-produttori.

L'unità di Proteomica ha sviluppato innovative metodologie per lo studio sia del proteoma che del metaboloma. In particolare, questa Unità ha messo a punto una originale pipeline basata sulla metodologia MudPIT e tool computazionali, compresi quelli per la quantificazione label-free, la clusterizzazione e l'analisi dei network, effettuando lo studio di un'ampia varietà di campioni reali, comprendenti linee cellulari, fluidi biologici e tessuti, freschi, congelati e paraffinati. Le competenze sviluppate sono state usate per effettuare importanti studi riguardanti la ricerca di marcatori di malattia e/o effetto delle terapie, in ambito cardiovascolare, oncologico, neurodegenerazione, malattie metaboliche e respiratorie, in collaborazione con gruppi sia nazionali che internazionali.
Le attività dell'unità di Proteomica hanno permesso di ottenere importanti risultati nell'ambito della caratterizzazione dei profili molecolari. Innanzitutto questa Unità ha dimostrato che l'approccio MudPIT è un ottimo punto di partenza metodologico per le applicazioni proteomiche in ambito clinico. Inoltre, la caratterizzazione dei profili proteici degli exosomi da urine e linee cellulari ha evidenziato l'importanza del loro contenuto. Applicazioni cliniche dell'approccio MudPIT hanno evidenziato i pathway metabolici coinvolti in malattie cardiovascolari e neurodegenerative, compresa l'efficacia di terapie a base di farmaci e/o stem cell per l'infarto. E' stato possibile sviluppare metodi sia per la diagnosi dell'amiloidosi sistemica sia per la predizione della risposta al trattamento anti-IgE nell'asma severa. Altri risultati importanti hanno riguardato i profili proteici di specifici tumori, delle membrane batteriche e la correlazione tra morfologia/attività degli oociti e pattern proteico.

L'Unità di Bioinformatica e di Bioinformatica Translazionale è coinvolta nella genotipizzazione high throughput di pazienti/controlli e per la validazione di predizioni bioinformatiche. I'Unità è particolarmente attiva nello studio dell'interazione gene-ambiente nei disordini del neurosviluppo e nella messa a punto di nuovi protocolli per la diagnosi di metastasi linfonodali. L'unità si propone di sviluppare una piattaforma integrata di calcolo per la gestione e l'esecuzione di protocolli nell'ambito bioinformatico con particolare riferimento al drug design e l'annotazione di sequenze biologiche.
L'Unità di Bioinformatica e di Bioinformatica Translazionale ha recentemente correlato alcuni SNPs allo spettro autistico, ha validato una lista di microRNA predetti con tool bioinformaticie ha trovato dei marcatori genetici associati ad una cardiomiopatia in campo veterinario. Meccanismi molecolari delle varianti della proteina p17 dell'HIV-1 nel promuovere tumore e neurodegenerazione. Sviluppo e applicazione di tecniche di modellazione negli studi di interazioni proteina-ligando per la progettazione razionale di farmaci per la terapia per terapia Fibrosi Cistica, le Fosfodiesterasi (PDE), le proteine virali e la proteina C coinvolta nella regolazione della coagulazione del sangue.

Il laboratorio di Neurochimica (Invecchiamento e Malattie Neurodegenerative) si occupa dello studio dei meccanismi dell'invecchiamento cerebrale. In particolar modo sta studiando mediante diversi approcci metodologici dei particolari organelli contenenti neuromelanina, lipidi e proteine che si formano all'interno dei neuroni durante il normale invecchiamento. Questi organelli si accumulano principalmente nei neuroni dopaminergici della sostanza nera e noradrenergici del locus coeruleus, aree cerebrali che degenerano selettivamente nella malattia di Parkinson.
L'attività degli ultimi anni del laboratorio di Neurochimica (Invecchiamento e Malattie Neurodegenerative) ha portato ad una completa caratterizzazione molecolare degli organelli di neuromelanina della sostanza nera umana, identificandoli come un lisosoma atipico di origine autofagica e con ridotta attività enzimatica. Nell'ambito di questa dettagliata caratterizzazione molecolare, abbiamo recentemente confermato la presenza di un'importante proteina coinvolta nella presentazione dei peptidi antigenici e cioè l'MHC-I. Questa scoperta spiega la vulnerabilità selettiva dei neuroni dopaminergici della sostanza nera e noradrenergici del locus coeruleus, e chiarisce i meccanismi di morte neuronale immuno-mediata e di infiammazione cronica che intervengono tipicamente durante la malattia di Parkinson.

Il laboratorio di Epidemiologia Clinica delle Malattie Neurodegenerative è impegnato nello studio della relazione che intercorre tra malattie neurodegenerative, malattia di Alzheimer e di Parkinson, e occorrenza di tumore allo scopo di meglio comprendere i meccanismi legati alla senescenza e all'invecchiamento mettendoli in relazione con la crescita neoplastica e i processi neurodegenerativi.
Il laboratorio inoltre si occupa di approfondire l'associazione tra le abitudini alimentari e altri stili di vita in età adulta e lo sviluppo di malattie neurodegenerative in età avanzata.
Il gruppo di ricerca ha infine preso parte a progetti che, attraverso le tecnologie ICT (Information and Communication Technology), promuovono e incentivano corretti stili di vita legati alla qualità di vita sia nella popolazione anziana che in quella degli adolescenti.
Nell'ambito dello studio della relazione inversa di occorrenza tra tumori e malattie neurodegenerative, i risultati confermano che i soggetti con cancro hanno una ridotta incidenza di malattia di Alzheimer e di Parkinson e viceversa e suggeriscono che questa inversa relazione non è spiegata da una diversa distribuzione dei fattori di rischio modificabili.

L'unità Cellule Staminali e Cellule Staminali Tumorali è impegnata nello studio dei processi associati alla riprogrammazione cellulare per una migliore comprensione dei meccanismi di conversione delle cellule staminali normali in cellule staminali tumorali. La ricerca è focalizzata sulla identificazione di segnali epigenetici e di fattori di rimodellamento della cromatina che determinano identità di cellule differenziate e di cellule staminali e la funzione di cellule tessuto specifiche, e di fattori che rimodellano la cromatina che prevengono l'instabilità genomica, la tumorigenesi e la progressione del cancro. La regolazione della stabilità degli mRNA, la regolazione dello splicing e della traduzione e come i segnali epigenomici influenzano la chemio-resistenza in cellule tumorali sono anche attivamente indagati, utilizzando cellule staminali umane e cellule staminali tumorali, cellule pluripotenti indotte (iPS) e modelli di tessuti umani ricostituiti in tridimensione (3D).
Utilizzando un modello di Cellule Staminali Tumorali abbiamo identificato 11 geni, esclusivamente espressi nelle cellule staminali tumorali che potrebbero definire la Cancer Stem Cell Signature. Abbiamo identificato nuovi micro-RNA ei nuovi trascritti che hanno un ruolo nella invasione tumorale, nella transizione epitelio mesenchimale (EMT) nella regolazione del self-renewing delle cellule staminali tumorali e nella riprogrammazione di cellule pluripotenti indotte umane (iPSCs).


Sede di Bari:
Le attività di ricerca in Genomica Funzionale sono orientate allo studio di biomarcatori. Una linea di ricerca si occupa dello studio funzionale dei membri della famiglia genica dell'oncosoppressore p53 come soppressore tumorale nel controllo del ciclo cellulare e caratterizzazione dello status molecolare in malattie proliferative. Recentemente è stato identificato un nuovo modulatore positivo della stabilità e attività di p53 chiamato TRIM8 il quale risulta "down-regulated" in patologie proliferative resistenti alla chemio terapia. Un'altra linea di ricerca studia si occupa di studiare il ruolo regolativo di "small noncoding RNAs" in particolare miRNAs in patologie proliferative tiroidee ed ovariche sotto il controllo ormonale. Queste linee di ricerca hanno prodotto un Brevetto (RM2010A000293- PCT/IB2011/052369). Il lavoro pubblicato su TRIM8 è risultato come il più letto ed ha ricevuto un forte rilievo sui media di comunicazione nazionale.

La linea di ricerca in Bioinformatica è focalizzata nello sviluppo di strumenti informatici innovative per la gestione e analisi funzionale dei dati prodotti dai sistemi tecnologici di sequenziamento massivo (NGS). In particolare la linea di ricerca è orientata allo sviluppo di un "framework" per studiare il ruolo funzionale degli small noncoding RNAs, come i miRNAs, responsabili del controllo dell'espressione genica in molti processi biologici . Un'altra linea di ricerca si occupa dello sviluppo di strumenti bioinformatici nel settore della Biodiversità Informatica nell'ambito del progetto LifeWatch. Queste line di ricerca hanno ricevuto finanziamenti nell'ambito dei progetti PON 2011-2014.

La linea di ricerca in Malattie Neurodegenerative è orientata allo studio del ruolo funzionale dei microRNAs e i loro rispettivi geni target nei disordini Neurodegenerativi in particolare la Sclerosi Multipla (MS) e la Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALS), utilizzando approcci integrati della Clinica, Neuroradiologia e dall'utilizzo dei dati prodotti con le tecnologie di sequenziamento massivo (NGS). Questa linea di ricerca è stata ultimamente finanziata dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM) per lo studio della Sclerosi Multipla in età pediatrica al fine di individuare biomarcatori predittivi della progressione della malattia.


Sede di Pisa:
L'unità di Pisa si occupa dello studio di meccanismi molecolari che regolano le cellule staminali adulte e che, se alterati, contribuiscono allo sviluppo e/o alla progressione tumorale. Una linea di ricerca è focalizzata sulla caratterizzazione delle cellule staminali mesenchimali (MSCs) e particolarmente sul ruolo che svolgono nella loro regolazione i fattori di trascrizione codificati da omeogeni delle famiglie HOX, TALE e OTX. Un'altra linea di ricerca è diretta all'identificazione e caratterizzazione di pathways molecolari coinvolti nei tumori polmonari e in alcuni tipi di leucemie al fine di sviluppare strategie farmacologiche mirate.
Questa attività ha portato recentemente ai seguenti risultati:
i. MSCs derivate da siti corporei diversi hanno capacità proliferative e differenziative distinte e signatures molecolari specifiche. Pertanto non costituiscono cellule equivalenti per un'applicazione clinica in medicina rigenerativa;
ii. Una grossa percentuale di adenocarcinomi polmonari umani è caratterizzata da una bassa espressione del tumor suppressor C/EBP± e un'alta attività del proto-oncogene Bmi-1. La stessa correlazione inversa di C/EBP± e Bmi-1 è stata riscontrata nel modello murino di adenocarcinoma che abbiamo generato;
iii. Alle linee tumorali murine derivate abbiamo applicato un trattamento farmacologico utilizzando una nuova molecola in grado di inibire la traduzione di Bmi-1, riscontrando effetti significativi dell'inattivazione di Bmi-1 sul fenotipo tumorale. Sulla base di questi dati il farmaco è ora in clinical trial in USA.


Sede di Roma:
L'unità di ricerca della UOS RM svolge ricerche negli ambiti della bioetica e della biopolitica, con particolare riguardo al biodiritto e ai diritti umani, nonché all'etica della ricerca che ricomprende il settore emergente della Research Integrity. Quest'ultima è diretta ad analizzare i principi, le norme e i valori che regolano la conduzione della ricerca scientifica, a livello nazionale e internazionale. Specifiche linee di ricerca sono dedicate all'etica medica (in particolare alle malattie rare, neglette e della povertà) e alla neuroetica. Una linea di ricerca indaga il processo di decision making, il ruolo dei gruppi di rappresentanti degli interessi e gli strumenti di partecipazione alla formulazione delle decisioni collettive sulle grandi tematiche di interesse dell'Istituto. La metodologia di ricerca si basa su un approccio multidisciplinare che integra le competenze di scienze sociali con quelle biomediche e in generale delle scienze naturali. L'Unità di ricerca svolge il ruolo di supporto tecnico scientifico alla Commissione per l'Etica della Ricerca e la Bioetica del CNR.
L'Unità di ricerca di Roma è attiva dal settembre 2013. I principali risultati hanno riguardato: il supporto scientifico alla Commissione per l'Etica della Ricerca e la Bioetica del CNR, compresa l'elaborazione di numerosi pareri e delle prime linee guida italiane in materia di Research Integrity (in pubblicazione a giugno 2016); la conduzione di progetti di ricerca in materia di "Malattie rare, neglette e della povertà" (finanziato dal consorzio CNCCS) e di "Neuroetica e amministrazione della giustizia" in qualità di coordinatore (finanziato dal MIUR); le numerose pubblicazioni in diversi settori di interesse. Innumerevoli sono le collaborazioni scientifiche anche internazionali. Due convenzioni con acquisizione di fondi sono state sottoscritte con Sapienza Università di Roma e con la Fondazione Umberto Veronesi. Diversi ricercatori dell'Unità svolgono ruolo di docenza a contratto presso università italiane. Il responsabile dell'Unità, Cinzia Caporale, è componente di prestigiosi Comitati di etica italiani e rappresenta il CNR e/o l'Italia in organismi internazionali.