Espansione omeostatica di cellule autoreattive secernenti immunoglobuline nel modello di sindrome di Omenn da mutazione nel gene Rag2

La produzione di modelli animali di malattie umane rappresenta uno strumento estremamente utile per studiare e in un futuro trattare i pazienti affetti. Nella presente ricerca, abbiamo creato e studiato un modello di topo che presenta tutti i sintomi della sindrome di Omenn (OS), una immunodeficienza combinata grave (SCID) assolutamente peculiare, che associa al difetto immunitario anche delle manifestazioni autoimmuni, dovute ad una mutazione nei geni RAG. Questa rara malattia è fatale, se non viene trattata, ma sinora l''unico trattamento efficace è il trapianto di midollo osseo, che tuttavia è possibile solo se esiste un donatore compatibile. Dopo aver identificato i geni RAG come quelli responsabili per la OS, abbiamo inserito nel genoma del topo la stessa mutazione (R229Q) identificata in un bambino affetto. Questo modello murino del tipo knock-in riassume fedelmente i sintomi della OS. Successivamente, avendo identificato plasmacellule negli organi linfoidi di pazienti umani, abbiamo indagato se i linfociti B svolgono un ruolo nella patogenesi della OS. I nostri topi ingegnerizzati hanno mostrato, malgrado la presenza di un grave blocco nello sviluppo delle cellule B, un compartimento normale o anche aumentato di cellule secernenti immunoglobuline (ISC). Le dimensioni di questo compartimento ISC correlava con un''aumentata espressione di Blimp1 e Xbp1. Il riscontro di autoanticorpi ad alta affinità diretti verso organi bersaglio indicava un difetto nella selezione delle cellule B e nell''induzione della tolleranza. Abbiamo ipotizzato che un difetto nella procedura di editing del recettore della cellule B e un aumento eccessivo del fattore serico di attivazione delle cellule B (BAFF) potrebbero contribuire allo sviluppo di un repertorio patogenetico di cellule B nel nostro topo knock-in per la mutazione R229Q del gene RAG2. Da un punto di vista terapeutico è interessante notare come bloccando il recettore per BAFF (BAFF-R) si otteneva una riduzione nei livelli serici di autoanticorpi specifici per gli acidi nucleici, migliorando sensibilmente il grado di infiammazione tissutale. Questi dati sottolineano un ruolo importante per le cellule B nella patogenesi della OS.

Autori: Cassani B, Poliani PL, Marrella V, Schena F, Sauer AV, Ravanini M, Strina D, Busse CE, Regenass S, Wardemann H, Martini A, Facchetti F, van der Burg M, Rolink AG, Vezzoni P, Grassi F, Traggiai E, Villa A.

Titolo: Homeostatic expansion of autoreactive immunoglobulin-secreting cells in the Rag2 mouse model of Omenn syndrome

Rivista: J Exp Med. 207 (2010) pp. 1525-1540

Anno: 2010

Riferimenti bibliografici: