I meccanismi non protetti che attivano i checkpoint cellulari

I telomeri sono strutture nucleo-proteiche che proteggono le estremità cromosomiche dalla degradazione, dalla replicazione incompleta e da eventi di fusione. I telomeri si associano a complessi multi-proteici specializzati che impediscono alla cellula di sentirli come rotture del DNA e innescare processi, denominati checkpoints, che bloccano il ciclo cellulare fino a quando il danno non è riparato. I telomeri non protetti possono essere processati da enzimi normalmente deputati alla riparazione del DNA con la conseguante formazione di fusioni telomeriche. Le fusioni tra telomeri sono presenti in numerosi tumori e si ritiene che contribuiscano a generare instabilità cromosomica e a favorire lo sviluppo tumorale.
In questo lavoro sono stati studiati i meccanismi con cui i telomeri non protetti attivano i checkpoint cellulari. Questi studi, effettuati usando la Drosophila melanogaster come sistema modello, hanno permesso di scoprire che i telomeri non protetti innescano il checkpoint dell’assemblaggio del fuso (SAC). Il SAC è un meccanismo complesso che comporta l’accumulo sui cinetocori di specifiche proteine che segnalano alla cellula di bloccare la transizione tra metafase e anafase.
Gli autori hanno dimostrato che telomeri di Drosophila privi della proteina telomero-specifica HOAP si fondono frequentemente fra loro. Inoltre i telomeri privi di HOAP innescano sia il checkpoint del danno al DNA (DDR) che il SAC. La risposta del SAC è mediata dalla chinasi BubR1, che nei moscerini di tipo selvatico si accumula esclusivamente nei cinetocori e blocca la divisione cellulare fino a quando tutti i cromosomi non sono allineati in piastra metafasica. In assenza di HOAP, BubR1 si accumula anche nei telomeri e innesca il SAC a partire da queste strutture. Musarò et al. hanno inoltre dimostrato che l’accumulo di BubR1 nei telomeri non protetti da HOAP è mediato da una serie di fattori coinvolti nella riparazione del DNA, tra cui le chinasi ATM, ATR e Chk1 e Rad50. Questi risultati sono importanti perché dimostrano che il danno telomerico può al- terare la progressione mitotica innescando il SAC. Studi recenti suggeriscono che i rapporti funzionali tra telomeri e SAC potrebbero essere conservati nei mammiferi. È stato infatti dimostrato che anche nel topo i telomeri non funzionali accumulano BubR1, ma non è chiaro se questo evento sia in grado di innescare il SAC (Muñoz et al., Mol. Cell Biol, 29 (2009), pp.
1608-25).

Autori: M. Musarò, L. Ciapponi, B. Fasulo, M. Gatti e G. Cenci

Titolo: Unprotected Drosophila Melanogaster Telomeres Activate the Spindle Assembly Checkpoint

Rivista: Nature Genetics

Anno: 2008

Riferimenti bibliografici: 40 (2008), pp. 362-66