Un nuovo gene per l'inibizione dell'angiogenesi tumorale

L'angiogenesi, la formazione di nuovi vasi del sangue a partire da quelli pre-esistenti, ha una funzione centrale per lo sviluppo e la crescita del tumore. La famiglia dei recettori VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale) ha un ruolo cruciale nello stimolo pro-angiogenico. VEGF-A, il più potente fattore pro-angiogenico noto, importante sia per l''angiogenesi fisiologica che patologica, agisce legando i due recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Altro membro della famiglia è il PlGF (fattore di crescita placentale) che invece lega solo il VEGFR-1 ed ha un ruolo confinato alle condizioni patologiche. Inoltre, tali fattori sono funzionalmente attivi in forma dimerica e se i rispettivi geni vengono co-espressi si generano anche eterodimeri. Nel nostro laboratorio è stata ottenuta una variante di PlGF (PlGF-DE) che ha perso la capacità di interagire con il recettore VEGFR-1, ma ha mantenuto la proprietà di formare eterodimeri con VEGF-A. Abbiamo ipotizzato che la sua espressione in cellule tumorali, normalmente esprimenti VEGF-A, potesse determinare la riduzione della produzione dell''omodimero VEGF-A attraverso la formazione di eterodimeri inattivi VEGF-A/PlGF-DE. Il gene per la variante PlGF-DE è stato inserito in un vettore adenovirale che è stato iniettato in tumori xenograft generati mediante iniezione sottocute in topi nudi di cellule umane di carcinoma ovarico. L''espressione di PlGF-DE nelle cellule tumorali ha comportato la riduzione dell''omodimero VEGF-A di circa il 50% attraverso la formazione dell''eterodimero VEGF-A/PlGF-DE, determinando una potente riduzione della crescita tumorale (-73.5%) dovuta a una riduzione importante dell''angiogenesi (-78.5%). La variante PlGF-DE rappresenta quindi un nuovo gene terapeutico per la terapia anti-angiogenica nel trattamento del cancro.

Autori: V. Tarallo, L. Vesci, O. Capasso, M.T. Esposito, T. Riccioni, L. Pastore, A. Orlandi, C. Pisano C, S. De Falco

Titolo: A placental growth factor variant unable to recognize vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor-1 inhibits VEGF-dependent tumor angiogenesis via heterodimerization

Rivista: Cancer Research

Anno: 2010

Riferimenti bibliografici: 70 (2010), pp. 1804-1813