Bloccando la via di riparazione del DNA nota come NHEJ (saldatura delle estremità non omologhe) vengono soppressi difetti dell'Anemia di Fanconi

Le cellule neoplastiche sono caratterizzate da mutazioni ricorrenti e multiple. Tra i geni mutati, alcuni (conducenti) sono la causa della malattia, mentre altri (passeggeri) sono la conseguenza della mutagenicità dovuta alla malattia stessa. Lo studio genetico di alcune sindromi (come l''Anemia di Fanconi, la sindrome di Bloom, la sindrome di Werner, ecc.), che tra le varie caratteristiche hanno quella di aumentare la predisposizione al cancro, ha reso possibile la discriminazione tra "conducenti" e "passeggeri" non solo in queste patologie, ma anche nei tumori sporadici. L''Anemia di Fanconi (FA) è una sindrome che, tra le varie caratteristiche, mostra predisposizione al cancro associata a sterilità e sporadici difetti di sviluppo. Abbiamo investigato il ruolo del gene FANCD2 sia nella linea germinale che nelle cellule somatiche utilizzando come sistema modello Caenorhabditis elegans. Dimostriamo che la proteina FANCD2 è coinvolta nella riparazione omologa del DNA durante l''ovogenesi e che è necessaria per prevenire l''uso illegittimo della via alternativa di riparazione nota come NHEJ (saldatura delle estremità non omologhe), via di riparazione che essendo poco fedele può portare a perdita di sequenza e quindi può essere mutagenica. Mutanti nel gene FANCD2 mostrano alti livelli di morte cellulare degli ovociti, che ben spiegano il problema di sterilità manifestato nei pazienti Fanconi. Altre caratteristiche dei pazienti Fanconi sono sporadici difetti di sviluppo ed una ipersensibilità delle cellule somatiche a farmaci chemioterapici come il cisplatino. Questo studio dimostra che entrambi i fenomeni possono essere soppressi eliminando la via della NHEJ. Questi risultati, ottenuti nell''organismo C.elegans sono stati confermati in parallelo in esperimenti in linee cellulari di mammifero e di pazienti FA. I risultati sono in accordo con l''interpretazione che la sindrome FA è dovuta ad un uso improprio della via NHEJ. Questa scoperta è importante non solo per la comprensione della sindrome FA ma anche per quella dei meccanismi che portano a difetti di sviluppo, sterilità e tumori.

Autori: Adamo A, Collis SJ, Adelman CA, Silva N, Horejsi Z, Ward JD, Martinez-Perez E, Boulton SJ, La Volpe A.

Titolo: Preventing nonhomologous end joining suppresses DNA repair defects of Fanconi anemia

Rivista: Mol Cell.

Anno: 2010

Riferimenti bibliografici: (2010) Jul 9;39(1):25-35