Il ruolo dei radicali liberi nella regolazione dell'espressione genica ormono-dipendente

l DNA di una cellula umana, che se srotolato raggiunge i due metri di lunghezza, è chiuso nel nucleo cellulare (del diametro medio di 5-7 milionesimi di metro) da specifiche proteine nucleari dette istoni. Tuttavia, sia nel processo di duplicazione cellulare che di espressione genica, entrambi necessari per il normale funzionamento di una cellula, il DNA deve essere srotolato e anche questo compito è svolto dagli istoni.

Nell’ambito di ricerche volte a decifrare il ruolo e la rilevanza funzionale di alcune di queste modificazioni sull’espressione dei geni regolati da estrogeni, e sulle potenziali implicazioni di tali eventi nello sviluppo e nella progressione del carcinoma mammario, abbiamo scoperto che la de-metilazione della lisina in posizione 9 dell’istone H3, indotta dalla stimolazione da estradiolo, innesca uno stress ossidativo che rende il DNA accessibile ai fattori di trascrizione e stimola, di conseguenza, l’espressione dei geni coinvolti. In particolare, l’acqua ossigenata, uno dei radicali liberi più temuti, nel sistema biologico studiato induce, da un lato, mutazioni nel DNA circostante ma crea, proprio in seguito a questo, le condizioni affinché gli enzimi preposti al riparo del DNA producano, grazie alla rimozione dei siti mutati, dei buchi lungo l’elica del DNA che consentono, in ultima analisi, lo srotolamento della specifica regione che deve essere trascritta. Lo studio, realizzato fondamentalmente grazie all'uso dell'immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) e della Chromosome Conformation Capture (3C) eseguite su linee di cellule di carcinoma mammario umano, ha assegnato un nuovo e inatteso ruolo agli enzimi di riparo del DNA, che non hanno, quindi, solo la funzione di correggere gli errori presenti nel nostro patrimonio genetico, ma costituiscono anche parte integrante dell'apparato di trascrizione, che consente l'espressione dei geni e, di conseguenza, la sintesi delle proteine. I risultati conseguiti appaiono importanti perché, da un lato, gettano nuova luce sulla presenza dei siti fragili osservati in elevata percentuale sui cromosomi delle cellule di carcinoma mammario, e identificano, dall'altro, nuovi attori nella regolazione dell'espressione genica: gli enzimi di riparo del DNA, che potranno pertanto costituire il bersaglio molecolare di strategie terapeutiche future.

 

 

Autori: B. Perillo, M. N. Ombra, A. Bertoni, C. Cuozzo, S. Sacchetti, A. Sasso, L. Chiariotti, A. Malorni, C. Abbondanza, E. V. Avvedimento

Titolo: DNA Oxidation as Triggered by H3K9me2 Demethylation Drives Estrogen-Induced Gene Expression

Rivista: Science

Anno: 2008

Riferimenti bibliografici: Vol. 319, 5860;202-206 (2008)