Descrizione previsione attività della commessa "Modelli biologici per lo studio di malattie del metabolismo ed autoimmunitarie: validazione di terapie innovative (SV.P16.001)"

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  • Descrizione previsione attività della commessa "Modelli biologici per lo studio di malattie del metabolismo ed autoimmunitarie: validazione di terapie innovative (SV.P16.001)" (literal)
Iniziative per acquisizione entrate
  • Modulo 1 ERC grant di 1.500.000 Euro è entrato in vigore il 1 Maggio 2013; abbiamo ottenuto un FIRB giovani di circa 1.129.000 Euro, la cui quota per lo IEOS-CNR (Titolare Dr. Veronica De Rosa) è di circa 290.000 Euro, che è iniziato il 21 Marzo 2013; abbiamo un contratto di ricerca in essere con l'industria MERCK SERONO per i prossimi 3 anni. Modulo 2 Verranno effettuate richieste per il finanziamento della ricerca presso istituzioni pubbliche (MIUR, Ministero della Salute, EU, ecc.) e Fondazioni private (Telethon, European Foundation for the Study of Diabetes, Società Italiana Diabetologia, ecc.) (literal)
Punti critici
  • Modulo 1 Uno dei punti critici è il reclutamento di pazienti vergini a terapie in contesto di autoimmunità come la sclerosi multipla; inoltre la tempistica di analisi e il reclutamento sono particolarmente lunghi data la difficoltà della diagnosi ed il management dei soggetti in esame. Inoltre un aspetto critico di questo progetto è rappresentato dalla difficoltà di ottenere un numero consistente di cellule Treg , che dovrà essere il più pura possibile. Modulo 2 Conoscere se esiste un'alterazione dell'omeostasi glicemica e della funzionalità vascolare in topi in cui è stato deleto in eterozigosi il gene per l'enzima detossificante gliossalasi 1 (Glo1 -/+) è essenziale per la comprensione dei meccanismi di patogenesi dello sviluppo delle complicanze vascolari del diabete. Conoscere la regione minima di legame tra le proteine Ankrd26 e Dipa è uno dei punti critici del lavoro per modulare l'interazione di queste proteine e per chiarire come Ankrd26 modula il differenziamento adipocitario in vitro. Sarà importante: valutare la regolazione epigenetica indotta da insulina resistenza del gene della tirosina idrossilasi e di altri geni coinvolti nel circuito dopaminergico in cellule neuronali; confermare l'effetto su pre-adipociti ed adipociti umani in coltura del BPA a basse e croniche dosi; verificare se responsabile di modificazioni epigenetiche e di alterazione dell'adipogenesi. Un punto critico per lo sviluppo di nuove strategie di trattamento del diabete di tipo 2 con composti naturali sarà importante valutare l'effetto dell'arancia amara, del bergamotto, della momordica e della gymnesia su cellule target del segnale insulinico.Sarà fondamentale investigare il ruolo di Grp78/BiP a livello della membrana plasmatica come co-recettore del segnale delle proteine Cripto e alpha2-microglobulina in cellule tumorali endometriali. (literal)
Attività da svolgere
  • Modulo 1 Effettueremo analisi di espressione genica su vasta scala su cellule Treg di pazienti con sclerosi multipla; valuteremo se nelle Treg di pazienti con SM siano presenti alterazioni a livello metabolico sia del consumo di ossigeno che della glicolisi; esamineremo le modulazioni dell'espressione e della conformazione cromatinica di FOXP3 nelle Treg di pazienti con SM e l'impatto della pressione metabolica su questo fenomeno. Valuteremo eventuali alterazioni del processo di induzione di cellule Treg in pazienti con SM e l'impatto del metabolismo su uesto processo. Infine analizzaremo l'impatto dell processo autofagico sulla funzionalità delle cellule Treg in vitro, in vivo, in modelli animali di EAE, in seguito a trattamento con RAPA, affamamento ed in modelli di disregolazione dell' autofagia. Modulo 2 Le attività svolte saranno relative alle seguenti linee di ricerca: 1. Caratterizzazione di modelli animali per lo studio di geni coinvolti nella patogenesi del diabete; 2. Ruolo di fattori genetici ed ambientali nelle complicanze croniche del diabete; 3. Identificazione e caratterizzazione di leads per la cura e la prevenzione del diabete; 4. Diabete e cancro (literal)
Risultati attesi
  • Modulo 1 Siamo fiduciosi di avere la possibilità di comprendere quali specifici target molecolari a livello della via glicolitica e beta ossidativa siano in grado di influenzare profondamente la funzione delle cellule Treg. Inoltre, speriamo di evidenziare quali molecole possano controllare lo switch metabolico, il processo di attivazione, e la generazione delle cellule Treg in uno stato di normalità e durante condizioni di autoimmunità come la sclerosi multipla. Inoltre valuteremo l'impatto dell'autofagia sull'attività funzionale delle Treg nelle sopracitate condizioni sperimentali, allo scopo di identificare nuovi possibili target terapeutici per le patologie autoimmunitarie. Modulo 2 Caratterizzeremo il fenotipo metabolico ed effettueremo dei test di funzionalità vascolare in vivo ed ex vivo nei topi Glo1 -/+. Defineremo mediante spiazzamento con peptidi (20AA) il dominio minimo di legame tra le proteine Ankrd26 e Dipa. Inoltre, chiariremo funzionalmente in cellule 3T3-L1 l'importanza di questa interazione proteica e del suo spiazzamento nella regolazione del differenziameto adipocitario. Valuteremo le modificazioni epigenetiche del gene della tirosina idrossilasi in cellule PC12 e SHs5Y in condizioni di insulino resistenza indotta da iperglicemia o da trattamento con i prodotti di glicosilazione non enzimatica. Confermeremo l'effetto del BPA a basse e croniche dosi sull'adipogenesi utilizzando pre-adipociti ed adipociti umani in coltura. Caratterizzeremo in vitro su cellule muscolari scheletriche, su adipociti e su beta cellule l'effetto di 4 sostanze naturali (arancia amara, bergamotto, momordica e gymnesia) sulla sensibilità all'azione insulinica e sulla secrezione dell'ormone.Analizzeremo l'effetto di sostanze con azione inibitoria sull'azione e/o l'attività di GRP78 sulla proliferazione cellulare, apoptosi e i segnali dell'UPR. (literal)
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