Descrizione previsione attività della commessa "Approcci innovativi di medicina molecolare: dallo sviluppo di nuovi farmaci alla diagnosi (ME.P04.004)"

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  • Descrizione previsione attività della commessa "Approcci innovativi di medicina molecolare: dallo sviluppo di nuovi farmaci alla diagnosi (ME.P04.004)" (literal)
Iniziative per acquisizione entrate
  • - E' stato ottenuto un Investigator Grant AIRC (Giovanni Maga) (300K euro per tre anni) - E' stata attivata una piattaforma di servizi per le imprese volta alla definizione dell'attività biologica di molecole di sintesi, che ha già consentito di recuperare risorse (Giovanni Maga) - E' stata presentata domanda per un finanziamento Horizon 2020 - tematica Health, al momento in corso di valutazione (esito atteso in Febbraio-Marzo 2015) (Giovanni Maga) - Domande a fondazioni private per ricerche su tumori, malattie rare, SLA e sulle infezioni virali (HIV/HCV/HSV) e protozoarie (Malaria). (literal)
Punti critici
  • Modulo ME.P04.004.01 - espressione su larga scala di proteine ricombinanti per studi cristallografici: necessità di acquisire nuova strumentazione - Ottenimento di finanziamenti adeguati Modulo ME.P04.004.02 Autofluorescenza: la criticità dell'immediata alterazione di parametri convenzionali alla raccolta di campioni ex vivo in fenomeni metabolici transienti in prima risposta a stimoli esterni (ischemia, o impegno metabolico nel mantenere una omeostasi redox fisiologico a fronte di stress ossidativo) è superata con l'analisi di AF in vivo; la criticità della complessità e quantità di informazioni contenute nel segnale globale di autofluorescenza, richiede una \"decrittazione\" che dipende dalla definizione esatta dei parametri fotofisici correlabili in modo specifico al quadro anatomopatologico, e la messa a punto di algoritmi di calcolo affidabili; da ciò deriva un carico di lavoro il cui svolgimento è rallentato per mancanza di personale di supporto. Modulo ME.P04.004.03 Il lavoro di screening di vari composti implica saggi ripetitivi e routinari, che necessiterebbero la presenza di personale tecnico all'interno del gruppo, e di attrezzature robotizzate (literal)
Attività da svolgere
  • Modulo ME.P04.004.01 - Studio del ruolo della DNA polimerasi lambda nei pathway alternativi di riparazione delle rotture a doppia elica nelle cellule tumorali, in particolare in tumori resistenti alla radioterapia -Studio delle conseguenze mutagene dell'incorporazione di ribonucleotidi nel DNA a seguito di eventi di riparazione e relativi meccanismi di tolleranza in cellule umane e tumorali -Studio della risposta antivirale cellulare mediata da micro-RNA nei confronti del virus dell'influenza umana di tipo A, stagionale e pandemico - Caratterizzazione dei ruoli funzionali della endonucleasi PA-X del virus dell'influenza umana di tipo A -Ruolo della elicasi cellulare DDX3 nelle infezioni da virus emergenti a RNA (HIV, HCV, HTLV-I, Ebola, Dengue, norovirus) e ricerca di inibitori -Ricerca di inibitori di proteine chinasi cellulari coinvolte nella proliferazione tumorale, con particolare attenzione alle forme resistenti agli agenti chemioterapici in uso. - Ricerca di inibitori della trascrittasi inversa di HIV, nelle sue forme mutanti resistenti ai farmaci in utilizzo clinico - Studio dell'attività apoptotica degli inibitori della Adenosina chinasi umana. - Studio dell'effetto degli inibitori della Adenosina chinasi umana sulla metilazione epigenetica degli acidi nucleici, sull'espressione genica e sulla formazione di Stress granules in cellule nervose (se finanziati). - Clonazione della dUTPasi del Plasmodio della malaria e ricerca di inibitori specifici (se finanziati). Modulo ME.P04.004.02 Autofluorescenza: i) proseguimento della caratterizzazione delle proprietà fotofisiche di fegato e bile in diverse condizioni fisiologiche, alterate e patologiche (accumulo di lipidi e stress ossidativo), e in condizioni che mimano le fasi di trapianto per l'ottimizzazione delle procedure di elaborazione dei segnali di autofluorescenza nella rilevazione precoce di danno epatico a supporto di interventi terapeutic e ottimizzazione di procedure di preservazione di organi donatore marginalii; ii) studi dedicati alla bilirubina nella bile, quale end-product del catabolismo di proteine heme, biomarcatore di danno epatico citocromo mediato (Attività finanziata da Fondazione Cariplo, in coll. con Uni-PD, clinica; Uni-PV, modello animale e supporto di analisi istochimiche e biochimiche convenzionali) Modulo ME.P04.004.03 1. Identificazione di composti con potenziale attivita antitumorale. Nell'ambito del lavoro di screening di composti di origine naturale o sintetica, si continuera ad operare in stretta collaborazione con gruppi di ricerca e PMI. Su un pannello di linee cellulari tumorali, verranno applicati saggi di proliferazione cellulare e metodiche per valutare cambiamenti morfologici e biochimici tipici dell'apoptosi o dell'autofagia. Inoltre, verranno ulteriormente sviluppate metodiche di indagine dei fenomeni di morte cellulare definite parthanatos e necroptosi. La ricerca sulle applicazioni dei dispositivi fotonici per colture cellulari verrà orientata verso uno screening del comportamento di cellule tumorali con diverso grado di agressività/invasività. 2. Identificazione di marcatori di stress, collegati alla produzione di Specie Reattive dell'Ossigeno (ROS) e alla disfunzione mitocondriale. 3. Caratterizzazione della poli(ADP-ribosilazione). Si procederà con le indagini volte ad identificare i partner molecolari dell'enzima PARP-1 durante la riparazione del DNA. Inoltre, verrà valutato l'effetto degli inibitori della poli(ADP-ribosilazione) su vari tipi di morte cellulare. (literal)
Risultati attesi
  • Modulo ME.P04.004.01 - Definizione di nuovi bersagli molecolari per la terapia antitumorale e antivirale - Identificazione di molecole di sintesi con attivita' antitumorale e antivirale - Caratterizzazione dell'effetto apoptotico su cellule in coltura (HL-60, etc.) degli degli inibitori della Adenosina chinasi umana. - Risultati preliminari sull'effetto degli inibitori della Adenosina chinasi umana sulla sulla formazione di Stress granules in cellule nervose. Modulo ME.P04.004.02 a) Autofluorescenza: validazione di parametri di AF in epatologia per studi correlati con marcatori biochimici convenzionali, con particolare riferimento a: 1) bile -bilirubina a altri componenti biliari quali biomarcatori intrinseci di disordini del metabolismo epatico, 2) biomarcatori endogeni dello stato redox (NAD(P)H, flavine) e parametri convenzionali dello stato energetico (ATP;ADP) e antiossidante (GSH); 3) lipidi ossidati e danno ossidativo; proteine nel mezzo di perfusione e danno da preservazione nell'organo isolato; 4) pubblicazioni dei dati ottenuti. Modulo ME.P04.004.03 1. Identificazione di nuovi agenti antitumorali rispetto alla capacità di indurre apoptosi, autofagia, parthanatos e necroptosi. 2. Individuazione di marcatori di stress ossidativo, con particolare riguardo alle malattie neurodegenerative. 3. Definizione dei complessi proteici associati a PARP-1. Identificazione di inibitori della poli(ADP-ribosilazione) come agenti coadiuvanti in chemioterapia. (literal)
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