Attività di ricerca

L'attività scientifica della Sede dell'istituto è focalizzata sulle seguenti linee di ricerca:
1) BASI MOLECOLARI DI PATOLOGIE E TRATTI POLIGENICI IN SARDEGNA
2) STUDI INERENTI ALLE TALASSEMIE
3) BASI MOLECOLARI DI PATOLOGIE EREDITARIE MONOGENICHE.
L'Istituto ha approfondito queste tematiche utilizzando differenti approcci multidisciplinari in genetica, citogenetica, biologia molecolare e cellulare ed analisi statistica, acquisendo le più moderne metodologie, nonché le necessarie apparecchiature d'avanguardia.

BASI MOLECOLARI DI PATOLOGIE E TRATTI POLIGENICI IN SARDEGNA
La genetica ha attraversato negli ultimi anni un periodo di forte evoluzione, che ha visto il raggiungimento di numerosissime scoperte grazie all'integrazione con la statistica e l'informatica, richiesti per la gestione e l'analisi di esperimenti ad alto flusso di dati, come i gene-chip arrays e i sequenziatori di nuova generazione. Questo tipo di dati risulta ormai necessario per una comprensione e uno studio sempre piu accurati del genoma, ma richiede approcci di analisi adeguati.
E' per questo che uno degli obbiettivi primari del nostro Istituto è quella di sviluppare e applicare metodologie innovative ed efficienti per l'analisi, in supporto dei numerosi progetti dell'Istituto. Gli scopi principali sono l'identificazione e il mappaggio fine di regioni genomiche coinvolte nella suscettibilità a malattie complesse o nella variabilità di tratti quantitativi, la comprensione dei meccanismi che regolano questi effetti tramite studio e analisi di effetti epigenetici, nonché la comprensione della struttura genetica della popolazione sarda tramite studi di evoluzione. Una delle attività di ricerca in questo contesto riguarda lo studio genetico ed epidemiologico di tratti associati all'invecchiamento, e di più generale interesse biomedico, nella popolazione Sarda: Progetto ProgeNIA. L'identificazione dei geni e delle loro varianti coinvolte nel processo dell'invecchiamento è lo scopo di questo progetto. Al fine di ridurre al minimo la variabilità genetica abbiamo focalizzato lo studio sulla popolazione di quattro paesi dell'Ogliastra dove più di 6000 volontari prendono parte al progetto ProgeNIA. Ciascun volontario è stato ben caratterizzato per oltre 150 tratti quantitativi e genotipizzato con microchip contenti SNPs distribuiti a bassa, media ed alta densità sull'intero genoma. Gli studi di associazione (GWAS) condotti su questa coorte hanno identificato numerose varianti geniche implicate nella regolazione della maggior parte dei tratti esaminati. Questi studi permetteranno una maggiore comprensione dei meccanismi fisio-patologici alla base dei fenotipi analizzati e delle diverse condizioni e malattie, comuni nella popolazione, ad essi correlate. Uno degli obiettivi principali che questo progetto recentemente si è proposto di raggiungere consisteva nel mappaggio fine di loci selezionati per identificare i geni/varianti geniche alla base del loro contributo alla variabilità dei tratti in esame. Con questa prospettiva, all'interno della nostra collaborazione con i consorzi internazionali, abbiamo genotipizzato l'intera coorte con un microchip Illumina personalizzato chiamato cardio-metabochip. Questo chip contiene circa 200000 marcatori, selezionati per la replica e mappatura fine di loci individuati attraverso GWAS da diversi consorzi per i caratteri legati ai profili cardiovascolari e metabolici.
Un'altro progetto mira alla fine dissezione delle basi eziopatogenetiche di malattie autoimmuni comuni, in particolare il diabete di tipo 1 (T1D) e la sclerosi multipla (SM) che mostrano in Sardegna una delle più alte incidenze al mondo. Recentemente nel nostro Istituto è stato identificato un nuovo gene di suscettibilità alla sclerosi multipla, CBL-B, attraverso uno studio di associazione su tutto il genoma (GWAS).
La ricerca delle basi eziopatogenetiche di fenotipi complessi ha raggiunto negli ultimi anni dei traguardi importanti con l'identificazione di centinaia di regioni genomiche associate. Tuttavia questi studi, condotti con l'utilizzo di gene-chip arrays, si basano sullo screening di varianti comuni identificate in popolazioni di riferimento, limitando cosi lo spettro della variabilita' genetica analizzata. Questo aspetto critico è rilevante in popolazioni come quella sarda dove è probabile la presenza di varianti specifiche non presenti in altre popolazioni ma che siano significativamente coninvolte nella regolazione di fenotipi complessi.
Un aspetto importante in rapporto alle patologie complesse è quello di sviluppare e applicare metodologie innovative che riguardano l'analisi di DNA e RNA tramite i sequenziatori di nuova generazione (NGS), che rappresentano il livello di risoluzione ultimo dell'analisi genomica attuale e consentono di analizzare l'informazione completa della sequenza del genoma. Tale approccio, che permette il seguenziamento di un genoma in alcuni giorni, ha determinato una vera e propria rivoluzione nella ricerca biomedica con l'avvio di numeri studi genomici su larga scala.
La produzione dei dati di sequenza e la possibilità di utilizzare gli ultimi modelli di strumentazione ha permesso di avere a disposizione un primo database di sequenze sarde di numerosità sufficiente per intraprendere tutta una serie di analisi sulle varianti comuni e rare e sulla struttura della popolazione sarda. In questo quadro si prevede uno studio di associazione su tutto il genoma interrogando milioni di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) direttamente genotipizzati con chip Genome Wide SNP Array 6.0 di Affymetrix, Illumina 1MDuo, Illumina Immunochip e imputati attraverso inferenza statistica con l'impiego di pannelli di referenza afferenti al progetto Hap Map, sequenze del progetto 1000 genomi e sequenze sarde generate nell'ambito del presente progetto, su un' ampia casistica di pazienti con MS, T1D e controlli di origine sarda.
Infine un' altro progetto è volto a studiare i meccanismi funzionali alla base di patologie e tratti di interesse immunologico, comprese le risposte ai patogeni, le malattie allergiche, autoimmuni e tumorali. Queste comprendono malattie autoimmuni comuni nella popolazione sarda (diabete di tipo1, sclerosi multipla, tireopatie autoimmuni, poliendocrinopatia autoimmune di tipo I (APECED), e malattie complesse quali asma allergico e carcinoma della mammella. A queste patologie vanno aggiunti diversi tratti complessi quantitativi, tra cui i livelli ematici di citochine e marcatori dell'infiammazione, autoanticorpi, IgE, etc. Per chiarire il ruolo dei geni identificati e confermati tramite studi genetici nella patogenesi delle malattie di cui sopra e nella fisiologia del sistema immunitario vengono condotti studi funzionali ad hoc che prevedono l'utilizzo di sistemi in vivo ed in vitro.

STUDI INERENTI ALLE TALASSEMIE
Lo studio si articola in più moduli che affrontano diversi aspetti della talassemia con l'intento di migliorare la prevenzione e la cura di questa malattia e di capire i meccanismi molecolari di base dell'espressione dei geni globinici. In particolare sono in corso studi che mirano all'individuazione di geni, al di fuori del cluster beta globinico, che sono causa di talassemia. Infatti le beta-talassemie potrebbero essere guarite se si comprendesse e potesse manipolare il fenomeno dello switching globinico per aumentare la sintesi dei geni fetali o modificare lo sbilanciamento della sintesi delle catene globiniche riducendo la produzione di alfa-globine. In base a tale ipotesi abbiamo sviluppato una linea di ricerca che ci ha consentito d'identificare fattori di trascrizione con capacità regolatorie sia del gene gamma- che alfa-globinico ed è in corso l'analisi di geni candidati modulatori dell'emoglobina fetale. Sono in via di perfezionamento dei vettori lentivirali contenenti il gene beta globinico che verranno saggiati successivamente per la loro capacità di esprimere il gene per approcci di terapia genica. Si stanno portando a termine degli studi in vivo utilizzando modelli murini transgenici per chiarire il ruolo di alcuni elementi nello switching emoglobinico e di verificare la possibile attivazione del gene delta globinico umano come possibile strategia alternativa per la cura della talassemia.
A questo studio si affianca anche un progetto di ricerca che si prefigge di individuare i geni coinvolti nella plasticità delle cellule staminali adulte. Il progetto utilizza cellule staminali mesenchimali (SM) da midollo osseo di donatori per il trapianto. Sono stati messi a punto protocolli per l'espansione clonale delle SM e per la loro differenziazione neurale. Sono stati individuati un numero notevole di geni differenzialmente espressi. Alcuni geni sono risultati particolarmente interessanti nel mantenere la cellula nel suo stato di staminalità, altri geni sono invece particolarmente espressi nella cellula transdifferenziata e risultano legati allo sviluppo del sistema nervoso. Abbiamo validato l'espressione, nelle cellule mesenchimali indifferenziate, di alcuni fattori di trascrizione recentemente utilizzati per la riprogrammazione cellulare (Induced Pluripotent Stem cells, IPS).
Lo studio della regolazione dell'espressione dei geni globinici così come dello switching emoglobinico e dei fattori di trascrizione ad essi connessi richiedono, in maniera indispensabile, esperimenti in vivo mediante l'utilizzo di modelli animali e in particolare di modelli murini. I modelli murini sono inoltre indispensabili per lo svolgimento di progetti di ricerca volti a una possibile terapia genica e/o farmacologica della beta talassemia. Per questi motivi nel corso degli ultimi anni abbiamo attrezzato una unità nella quale sono mantenute e prodotte linee transgeniche importanti per lo studio dell'espressione dei geni globinici umani. Le ricerche in svolgimento riguardano lo studio della regolazione dei geni globinici, dello switching emoglobinico e dell'eritropoiesi in generale. Gli studi vengono condotti utilizzando modelli murini knock out per fattori di trascrizione coinvolti nell'eritropoiesi e nella regolazione dell'espressione dei geni globinici.

BASI MOLECOLARI DI PATOLOGIE EREDITARIE MONOGENICHE
Le attività di ricerca sono dirette all'identificazione delle basi genetico-molecolari di malattie monogeniche attraverso lo studio di pazienti prevalentemente sardi ed allo studio funzionale delle proteine implicate nella loro patogenesi. Gli studi funzionali attualmente in corso riguardano le proteine FOXL2 e CRLF1 coinvolte rispettivamente nella Sindrome Blefarofimosi Ptosi Epicanto inverso (BPES) e nella sindrome di Crisponi (CS), e la generazione e caratterizzazione di topi geneticamente modificati per queste due proteine. Questi studi prevedono l'utilizzo di sistemi in vivo ed in vitro e sono volti a definire il ruolo di queste proteine nella patogenesi delle varie sindromi. Le patologie in studio dal punto di vista genetico sono varie e si tratta prevalentemente di malattie geneticamente eterogenee, tra cui Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS), ritardo mentale (RM) sindromico e non, paraparesi spastica ereditaria (HSP). Gli approcci utilizzati per l'identificazione di nuovi geni sono diversi ed includono il clonaggio per posizione (studi di linkage/mappaggio per omozigosi e analisi di traslocazioni bilanciate in pazienti), quello del gene candidato, identificazione di copy number variants tramite array-CGH e gene-chip arrays, exome sequencing.
Un discorso a parte merita la fibrosi cistica, una grave patologia multi-organo a trasmissione autosomica recessiva, per la quale non esistono cure risolutive. In Sardegna lo spettro mutazionale della FC è ben definito: un pannello di 15 mutazioni permette di ottenere una efficienza diagnostica del 94%. Nonostante un accurato studio del gene un certo numero di alleli rimane però non definito. I difetti molecolari non identificati potrebbero essere localizzati in regioni non canoniche regolatrici dello splicing, non analizzate nella routine. L'identificazione di nuove mutazioni e la valutazione della loro patogenicità risulta quindi di fondamentale importanza per sviluppare nuove strategie diagnostiche e terapeutiche nella fibrosi cistica.
Infine in questo ambito uno studio si occupa di riarrangiamenti cromosomici subtelomerici che sono un importante causa di quadri malformativi, non inquadrabili in sindromi note, e di ritardo mentale idiopatico. L' identificazione di questi riarrangiamenti rappresenta una valida opportunità per studiare i meccanismi coinvolti nella formazione di cariotipi sbilanciati e per investigare le basi molecolari dei fenotipi associati.


L'unità di Milano trae origine dall'attività svolta da alcuni ricercatori nell'ambito del Progetto Genoma Umano coordinato dal prof Renato Dulbecco. Negli ultimi anni, l'attività di ricerca si è sviluppata lungo i grandi filoni della genomica e delle sue applicazioni alla salute umana e può essere giustamente compresa nell'ambito della Genomica Traslazionale. In particolare, i temi che vengono attualmente perseguiti sono:

Genetica delle malattie monogeniche
Questa attività è la prosecuzione diretta della ricerca tradizionale sul genoma umano. Essa si rivolge da un lato all'identificazione dei geni responsabili di malattie monogeniche, con particolare attenzione alle patologie del sistema immune, del sistema cardiaco, del sistema scheletrico e di alcune sindromi dello sviluppo, come la sindrome di Cornelia de Lange. Dall'altro lato, l'identificazione del gene apre la strada allo studio dei meccanismi patogenetici della malattia e a possibili interventi di terapia sia tradizionale che innovativa, inclusa la terapia genica e la terapia cellulare.

Genetica delle malattie poligeniche, con particolare attenzione alle malattie cardiologiche
Il sequenziamento massivo del genoma fornisce oggi un metodo estremamente dettagliato per lo studio della malattie complesse, alla cui patogenesi contribuiscono varianti polimorfiche di numerosi geni. Il focus in questo caso é sulle malattie cardiologiche ed in particolare sullo scompenso cardiaco e sulle malattie da insufficienza coronarica. Questa ricerca viene supportata anche da personale competente nel settore bioinformatica. L'attività s'incentra inoltre sulla comprensione dei meccanismi molecolari dello scompenso cardiaco, con particolare attenzione al ruolo degli RNA "non coding", determinando il ruolo patogenetico, l'identificazione di molecole del segnale che regolano la contrattilità e l'omeostasi del cardiomiocita ed eventualmente la loro applicazione terapeutica nella patogenesi dello scompenso cardiaco.

Medicina Rigenerativa
Si tratta di un'attività intrapresa negli ultimi anni che prende origine dagli studi su animali transgenici e manipolazione dell'embrione murino che è stata portata avanti inizialmente per la produzione di modelli animali di malattie umane. La capacità di manipolare cellule staminali embrionali murine ha permesso di inserirsi facilmente nel contesto internazionale che utilizza cellule staminali riprogrammate e dell'adulto per la terapia di malattie genetiche umane. In particolare, l'UOS rivolge la sua attenzione a modelli animali di malattie dell'osso e di malattie cardiache che vengono usati per testare nuovi approcci di terapia cellulare. Inoltre persegue lo studio e l'utilizzo della nuova tecnologia legata alle cellule pluripotenti indotte (iPS) che potrebbero rappresentare il futuro della medicina rigenerativa. Per queste ricerche assumono un ruolo sempre più importanti le biobanche, settore nel quale è stata acquisita una notevole esperienza.

Oncologia, stabilità genomica ed epigenetica
Lo studio del genoma e delle sue modificazioni durante la trasformazione tumorale è una delle più rilevanti applicazioni del progetto genoma. La stabilità del genoma viene oggi riconosciuta come una condizione indispensabile per evitare la trasformazione tumorale. Ma la sequenza del DNA non è la sola fonte di informazione a venir trasmessa e oggi i meccanismi epigenetici, che ampliano il potenziale dell' informazione del codice genetico, sono ritenuti di grande rilevanza nello studio della patogenesi del cancro.

Studio di antibiotici innovativi
Questa linea è stata implementata di recente, grazie alla collaborazione con aziende esperte nel settore e grazie ad un finanziamento congiunto con la regione Lombardia.

Ruolo delle proteine sarcomeriche nello studio della funzione e delle malattie cardiache e muscolari
Utilizzando tecniche di analisi su modelli knockout e transgenici murini, questa attività si focalizza sullo studio dei meccanismi che partendo da specifiche mutazioni conducono a malattie come la cardiomiopatia dilatata e ipertrofica, la distrofia scapolo omerale e la miopatia nemalinica.

Bioinformatica e Biologia Computazionale
In questo contesto, e trasversalmente ai temi indicati, si inseriscono specifiche competenze in Bioinformatica e Biologia Computazionale, che possono integrare e supportare lo studio di geni e proteine coinvolte in processi patologici, incluse le varianti polimorfiche, con metodi di analisi e predizione 'in silico' e con simulazioni di docking per il disegno di farmaci.

Medicina di precisione in Oncologia: approcci personalizzati per la diagnosi e il trattamento del cancro.

L'attività dell'Unità di Genetica dei Tumori dell'IRGB-CNR di Sassari è focalizzata sulla medicina di precisione in campo oncologico, basandosi principalmente sulla ricerca traslazionale e, in misura minore, sulla ricerca di base. Nella pratica clinica, il profiling genomico ed epigenomico del paziente rappresenta uno strumento cruciale per la classificazione molecolare dei malati di cancro, al fine di identificare i casi che potrebbero essere responsivi o resistenti ai diversi trattamenti terapeutici (target therapy e immunoterapia). Il team di ricercatori dell'IRGB di Sassari procede alla valutazione dei profili genetici e molecolari sia a livello di DNA che di RNA, generando dati che hanno un'applicazione clinica immediata (diagnosi molecolare) ed inoltre contribuiscono alla creazione di grandi database. Questi ultimi vengono utilizzati per trovare correlazioni tra le caratteristiche molecolari e quelle cliniche o patologiche dei pazienti. A tale scopo è necessario l'uso di opportuni strumenti bioinformatici per una gestione appropriata di tutte le informazioni prodotte. Questo comporta un grande lavoro anche a livello della generazione di nuovi strumenti che consentano l'uso di criteri multiparametrici e lo sviluppo di nuovi algoritmi per la classificazione clinica durante tutte le fasi della progressione della malattia.

Negli anni passati, l'Unità di Genetica dei Tumori del CNR di Sassari ha partecipato alla generazione del Registro dei Tumori della Provincia di Sassari - ampliato poi alla Provincia di Sassari e Nuoro (coprendo quindi il Centro-Nord Sardegna). Questo comprende tutti i casi di tumore diagnosticati nel periodo tra il 1992 e il 2016 (la registrazione dei casi richiede 4-5 anni di lavoro) e rappresenta uno strumento cruciale per valutare non solo l'incidenza e la prevalenza dei tumori ma anche i tassi di sopravvivenza dei pazienti in ogni specifica area geografica. Tale Registro dei Tumori è stato accreditato dall'Associazione Italiana dei Registri Tumori (AIRTUM) ed è ufficialmente riconosciuto dall'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC). Oltre a una stretta collaborazione con quasi tutte le istituzioni oncologiche dell'isola - inclusa una partecipazione attiva a molti teams multidisciplinari all'interno del sistema sanitario sardo (i team su cancro al seno e melanoma sono già ufficialmente registrati), è stata stabilita una fruttuosa interazione con molte istituzioni sanitarie e di ricerca in tutta Italia (Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico - IRCSS, Fondazioni scientifiche pubbliche e private, Aziende Sanitarie e Ospedali, Università). Poiché gran parte del nostro lavoro di ricerca è incentrato sullo studio dei tumori cutanei, melanoma e non melanoma, le nostre collaborazioni principali sono all'interno della rete dell'Intergruppo Melanoma Italiano (IMI).

La nostra Unità funge da laboratorio centrale per la diagnosi molecolare in oncologia in Sardegna e, negli anni passati, ha analizzato migliaia di campioni biologici di pazienti oncologici all'interno della popolazione sarda, effettuando studi di correlazione su diverse neoplasie finalizzate all'identificazione marker predittivi e / o prognostici associati a tumori, per il miglioramento della gestione dei pazienti oncologici. In molti studi da noi effettuati, abbiamo osservato specifiche differenze nello spettro e nella distribuzione delle alterazioni genetiche e molecolari all'interno della popolazione sarda, rispetto alla popolazione nazionale. Negli ultimi anni abbiamo anche introdotto l'analisi molecolare sul DNA tumorale circolante (la cosiddetta biopsia liquida) sia per indagare ogni variazione del profilo molecolare nella progressione del tumore (in modo longitudinale) sia per monitorare meglio i pazienti durante i trattamenti terapeutici. Infine, il nostro gruppo partecipa alla analisi dei profili genomici e molecolari in diversi studi e sperimentazioni cliniche (compreso un progetto di ricerca di 7 anni finanziato dall'AIRC); queste attività sono finalizzate all'identificazione di marker predittivi di risposta o di resistenza a protocolli terapeutici innovativi, soprattutto l'immunoterapia (per la quale mancano ancora dei biomarcatori utili).

L'obiettivo principale della nostra attività di ricerca è la caratterizzazione di fattori genetici e molecolari coinvolti nella suscettibilità e patogenesi di diversi tipi di neoplasie solide, sia quelle più frequenti - come il carcinoma della mammella, dell'ovaio, della prostata, del polmone, dei siti gastrointestinali, del fegato e delle vie biliari, del pancreas (il rischio di sviluppare questi tumori nel corso della vita è alto nei paesi occidentali) - che quelle meno frequenti - come il melanoma (diventato un notevole problema sanitario e sociale a causa del significativo aumento dell'incidenza negli ultimi anni, soprattutto tra i giovani), i tumori stromali gastrointestinali (GIST), il mesotelioma e il glioblastoma. Lo scopo è quello di consentire una definizione più accurata dei diversi sottotipi molecolari di pazienti affetti da cancro e una migliore caratterizzazione dell'eterogeneità inter e intra-tumorale di ciascuna neoplasia. Una corretta classificazione dei malati di cancro, sulla base del personale "pattern molecolare", è infatti ritenuta indispensabile per programmare la strategia terapeutica del paziente, al fine di ottenere un rapporto rischio / beneficio sempre più positivo. Tale obiettivo viene perseguito attraverso i seguenti percorsi:

- creazione di database specifici contenenti tutte le informazioni cliniche, istologiche e biologiche sui casi di cancro, con ricostruzione di genealogie per poter identificare e classificare i pazienti come casi familiari o sporadici. I dati genetici e molecolari che vengono continuamente prodotti dalle nostre analisi sui casi sardi vengono confrontati con quelli ottenuti dall'analisi dei casi di altre regioni italiane;

- identificazione e caratterizzazione di varianti della sequenza di DNA (polimorfismi e mutazioni sia somatiche che germinali) in geni candidati coinvolti nella suscettibilità e patogenesi delle neoplasie;

- studi di espressione di geni candidati a livello somatico, in vivo (su tessuti sani e neoplastici) e in vitro (su colture di linee cellulari), con metodi qualitativi (analisi proteomica, immunoistochimica) e quantitativi (RT-PCR e analisi real-time);

- studi traslazionali di associazione tra dati genetico-molecolari e parametri clinico-patologici in pazienti neoplastici (istopatologia, stadio e decorso clinico, risposta terapeutica, sopravvivenza), per la classificazione molecolare dei diversi sottogruppi di pazienti neoplastici e definizione di correlazioni significative con la diagnosi, la prognosi e la risposta terapeutica (identificazione di fattori di suscettibilità e marcatori prognostici e / o predittivi di risposta / resistenza a trattamenti medici sistemici);

- isolamento e caratterizzazione di nuovi geni coinvolti nello sviluppo e nella progressione neoplastica. Ad oggi, il gruppo ha partecipato alla definizione del ruolo nella tumorigenesi di alcuni geni candidati: BRAF, mutato in circa la metà dei casi di melanoma e divenuto un importante target per terapie biologiche mirate; h-PRUNE, coinvolto nella formazione di metastasi nel cancro al seno; CASC2, un lungo RNA non codificante (lncRNA) associato alla patogenesi del carcinoma endometriale e di altri tumori.

L'attività di ricerca è svolta in stretta collaborazione con il Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Sperimentali dell'Università degli Studi di Sassari, e con numerose Istituzioni a livello nazionale (altri istituti CNR, Università, Aziende Sanitarie Locali e Ospedali Universitari, Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico - IRCCS).

Progetti in corso:

AIRC 5xmille: Epigenetic modeling/remodeling of cancer metastases and tumor immune contexture to improve efficacy of immunotherapy (https://www.irgb.cnr.it/projects/epigenetic-modeling-remodeling-of-cancer-metastases/)

Molecular diagnosis in clinical oncology: convenzione con la AOU SS per la diagnosi molecolare oncologica (https://www.irgb.cnr.it/projects/molecular-diagnosis-in-clinical-oncology/)

Clinical Trial - BEYPRO2: An evaluation of the efficacy beyond progression of vemurafenib combined with cobimetinib associated with local treatment compared to second-line treatment in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma in focal progression with first-line combined vemurafenib and cobimetinib (https://www.irgb.cnr.it/projects/beypro2/)

Clinical Trial - BIO-TAILOR (BIOliquid TAILOR study): Dabradenib and Trametinib in circulating free DNA BRAF mutated positive melanomas: a prospective phase II study (https://www.irgb.cnr.it/projects/bio-tailor/)

Clinical trial - CaraMel: Clinical, dermoscopic, histological features and mutational status on primary melanoma multigene panels in patients with disease recurrence. (https://www.irgb.cnr.it/projects/caramel/)

Clinical trial - DISTINCTIVE Study: SeconD-line folfiri/aflIbercept in proSpecTIvely stratified, anti-EGFR resistaNt, metastatic coloreCTal cancer patIents with RAS Validated wild typE status (https://www.irgb.cnr.it/projects/distinctive/)

Clinical Trial - SECOMBIT: Sequential Combo Immuno & Target therapy (SECOMBIT) study. A three arms prospective, randomized phase II study to evaluate the best sequential approach with combo immunotherapy (ipilimumab/ nivolumab) & combo target therapy (LGX818/MEK162) in patients with metastatic melanoma and BRAF mutation (https://www.irgb.cnr.it/projects/secombit-2/)

Clinical Trial - SUPERPEAK: Selection with a molecUlar PanEl foR Panitunumab Efficacy in K-ras and n-ras wild type metastatic colorectal cancer (https://www.irgb.cnr.it/projects/superpeak/)