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Le RNA polimerasi RNA dipendenti come target per l'identificazione di antivirali: una nuova classe di potenti composti contro i Flavivirus. D.ssa Eloise Mastrangelo

Il genere flavivirus (appartenente alla famiglia Flaviviridae) è costituito da più di settanta virus differenti, per lo più trasmessi da artropodi e patogenici per l'uomo. Tra questi, il virus della Dengue, del Nilo Occidentale, dell'Encefalite Giapponese, della Febbre Gialla e di Zika, riemerso recentemente in sud America, occupano un'area importante all'interno del mondo dei virus a RNA. Una terapia efficace e specifica contro i flavivirus non è attualmente disponibile e anche un antivirale ad ampio spettro come la ribavirina, appare inefficace nel trattamento delle infezioni da flavivirus. Dunque il trattamento delle infezioni da flavivirus rappresenta una necessità medica urgente da affrontare. A questo proposito, una strategia promettente è quella di inibire la polimerasi virale. Le RNA polimerasi RNA dipendenti (RdRps) sono proteine essenziali per la replicazione dei flavivirus. Partendo da un analisi in silico abbiamo identificato una nuova molecola, HeE1-2Tyr, in grado di inibire l'attività RdRp in vitro ed efficace contro una serie di flavivirus in coltura cellulare. La risoluzione della struttura cristallografica del complesso fra RdRp e l'inibitore, la cinetica enzimatica, gli studi di legame e alcune mutazioni puntiformi sulla proteina, potrebbero essere strumenti essenziali per suggerire ottimizzazioni dell'HeE1-2Tyr al fine di ottenere composti più potenti. Fino ad oggi abbiamo sintetizzato una piccola biblioteca di circa 30 derivati del primo composto. Alcuni derivati hanno mostrato attività inibitoria in coltura cellulare contro un pannello di differenti flavivirus con EC50 tra 0,01 e 10 ¼M. I risultati finora ottenuti mirano a fornire informazioni innovative per la realizzazione di una nuova classe di composti antivirali.