Validazione preclinica di una nuova terapia del medulloblastoma mediante la chemochina Cxcl3 (DSB.AD001.166)

Thematic area

Biomedical sciences

Project area

Structure responsible for the research project

Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare (IBBC)

Project manager

FELICE TIRONE
Phone number: 0690091-479
Email: felice.tirone@cnr.it

Abstract

I tumori cerebrali sono la principale causa di morte correlata al cancro nell'infanzia, con il medulloblastoma (MB), un tumore maligno del cervelletto, che rappresenta circa il 20% di tutti i tumori pediatrici primari del CNS.
Abbiamo recentemente osservato che nel modello murino di MB spontaneo eterozigote per il gene Patched1 (Ptch1+/-) un drammatico incremento della frequenza di MB si verifica se viene deleto il gene soppressore tumorale Tis21. Abbiamo dimostrato che nei topi Ptch1+/-/Tis21KO tale grande incremento nella frequenza di MB è causato da un difetto di migrazione delle cellule precursori dei granuli (GCPs) dalla superficie del cervelletto agli strati interni, durante lo sviluppo cerebellare. Abbiamo provato che questo incremento di MB ha luogo poiché i GCPs rimangono più a lungo nella zona proliferativa, a causa della mancanza della chemokina Cxcl3, piuttosto che differenziare e migrare internamente, divenendo potenziali bersagli di eventi trasformanti. In particolare, abbiamo mostrato che la cronica somministrazione (per 4 settimane) della chemochina Cxcl3 nei cervelletti di topi Ptch1/Tis21KO di un mese di età sopprime completamente lo sviluppo delle lesioni del MB

Goals

Ci poniamo due obiettivi:
Obiettivo 1) testare se la chemochina Cxcl3 è attiva come agente terapeutico, inibendo lo sviluppo del MB (A) nel modello murino di MB Shh-dipendente generato da noi (Ptch1+/-/Tis21KO) trattando topi di 3 mesi con Cxcl3 esogena, e (B) in topi immunosoppressi cui siano state iniettate nel cervelletto cellule di linee di medulloblastomi appartenenti ai differenti sottogruppi molecolari, trattati cronicamente con Cxcl3 esogena;
o Obiettivo 2) validare l'utilizzo della chemochina Cxcl3 nella terapia dei medulloblastomi umani, valutando (A) l'espressione del recettore per la chemochina Cxcl3 nei sottogruppi di MB umano mediante analisi immunoistochimica, (B) l'abilità dei medulloblastomi umani di rispondere in vitro al trattamento con Cxcl3, e (C) la capacità di Cxcl3 di ridurre lo sviluppo del MB umano in vivo, iniettando Cxcl3 esogena nel cervelletto di topi sottoposti ad impianto di cellule derivate da paziente (PDX).
Ci aspettiamo che nei modelli murini di MB l'infusione cerebellare di Cxcl3 esogena condurrà ad una migrazione cellulare delle cellule tumorali verso il cervelletto interno, seguita da differenziamento e abbandono del programma tumorale.

Start date of activity

01/03/2020

Keywords

Cervelletto, Sviluppo Neurale, Modelli transgenici di medulloblastoma

Last update: 18/04/2024