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Lusso P., Vangelista L., Cimbro R., Secchi M., Sironi F., Longhi R., Faiella M., Maglio O., Pavone V. (2011)
Molecular engineering of Rantes peptide mimetics with potent anti-HIV-1 activity
in The FASEB journal
"^^rdf:HTML ; pubblicazioni:autori "Lusso P., Vangelista L., Cimbro R., Secchi M., Sironi F., Longhi R., Faiella M., Maglio O., Pavone V."^^xsd:string ; pubblicazioni:paginaInizio "1230"^^xsd:string ; pubblicazioni:paginaFine "1243"^^xsd:string ; pubblicazioni:numeroVolume "25"^^xsd:string . @prefix ns11: . prodotto:ID17775 pubblicazioni:rivista ns11:ID486297 ; pubblicazioni:pagineTotali "14"^^xsd:string ; pubblicazioni:numeroFascicolo "4"^^xsd:string ; skos:note "ISI Web of Science (WOS)"^^xsd:string ; pubblicazioni:affiliazioni "Unit of Human Virology, Department of Biological and Technological Research (DIBIT), San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy.\nIstituto di Biostrutture e Biommagini, CNR, NAPOLI, Italty"^^xsd:string ; pubblicazioni:titolo "Molecular engineering of Rantes peptide mimetics with potent anti-HIV-1 activity"^^xsd:string ; prodottidellaricerca:abstract "The chemokine receptor CCR5 is utilized as a critical coreceptor by most primary HIV-1 strains. While the lack of structural information on CCR5 has hampered the rational design of specific inhibitors, mimetics of the chemokines that naturally bind CCR5 can be molecularly engineered. We used a structure-guided approach to design peptide mimetics of the N-loop and ?1-strand regions of regulated on activation normal T-cell-expressed and secreted (RANTES)/CCL5, which contain the primary molecular determinants of HIV-1 blockade. Rational modifications were sequentially introduced into the N-loop/?1-strand sequence, leading to the generation of mimetics with potent activity against a broad spectrum of CCR5-specific HIV-1 isolates (IC(50) range: 104-640 nM) but lacking activity against CXCR4-specific HIV-1 isolates. Functional enhancement was initially achieved with the stabilization of the N loop in the ?-extended conformation adopted in full-length RANTES, as confirmed by nuclear magnetic resonance (NMR) analysis. However, the most dramatic increase in antiviral potency resulted from the engraftment of an in silico-optimized linker segment designed using de novo structure-prediction algorithms to stabilize the C-terminal ?-helix and experimentally validated by NMR. Our mimetics exerted CCR5-antagonistic effects, demonstrating that the antiviral and proinflammatory functions of RANTES can be uncoupled. RANTES peptide mimetics provide new leads for the development of safe and effective HIV-1 entry inhibitors."@en ; prodottidellaricerca:prodottoDi istituto:CDS021 , modulo:ID6135 , istituto:CDS017 , modulo:ID6736 ; pubblicazioni:autoreCNR unitaDiPersonaleInterno:MATRICOLA243 , unitaDiPersonaleInterno:MATRICOLA12310 . ns11:ID486297 pubblicazioni:rivistaDi prodotto:ID17775 .