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Istituto di genetica molecolare

Attività di ricerca

1. Organizzazione dell'attivita' di ricerca.

L'attivita' dell'Istituto si e' svolta nell'ambito di 5 Sezioni di Ricerca piu' un reparto di Servizi Generali. L'attivita' di ricerca si e' articolata in progetti di attivita' ordinaria e progetti con finanziamento esterno. L'insieme delle attivita' e' stato caratterizzato da una notevole interazione tra i diversi progetti e da una sostanziale omogeneita' basata sull'approccio molecolare e quantitativo alle problematiche biologiche piu' attuali. L' Istituto ha svolto un ruolo importante quale punto di riferimento culturale e organizzativo a livello nazionale per quanto riguarda le ricerche nel campo della genetica, della biologia molecolare e cellulare, e delle relative applicazioni biotecnologiche. Inoltre, grazie al rapporto di stretta interazione con i Dipartimenti di Genetica e Microbiologia e di Biologia Animale dell'Universita' di Pavia, esso ha collaborato alla formazione di giovani mediante attivita' didattica a livello pre e post-laurea (dottorati di ricerca e scuole di specialita').

Risultati dell'attività di ricerca dell'IGM-Pavia:

Commessa ME-P05-005.
La ricerca ha contribuito alla comprensione di alcune patologie ereditarie e di alcuni dei meccanismi del mantenimento della struttura e della funzione del genoma. In particolare, si è cercato di comprendere le basi patogenetiche e della relazione genotipo-fenotipo nelle malattie ereditarie difettive nella riparazione per excisione di nucleotidi (NER). Si è lavorato alla definizione dei meccanismi che nelle cellule umane regolano la traslocazione delle proteine NER nel nucleo. Particolare rilievo ha lo studio del ruolo dei telomeri e della telomerasi nel mantenimento della stabilità del genoma e quello delle funzioni coinvolte nella trasformazione cellulare e nell'amplificazione genica.
Questa commessa si caratterizza per un forte apporto di finanziamenti esterni sia nazionali che europei.

Commessa ME-P06-010:
Ricerche interdisciplinari volte allo sviluppo di tecniche e metodologie diagnostiche applicabili in studi di biologia di base e nella pratica clinica.
- Studio di proprietà di autofluorescenza come indicatore dello stato morfo-funzionale di tessuti biologici. Sviluppo di tecniche spettroscopiche/imaging multispettrale per monitoraggio non invasivo, in tempo reale di organi e tessuti. Applicazione: diagnosi oncologica, funzionalità di organi per trapianto.
- Sviluppo di metodologia (multiparametrica a flusso) per lo studio della proliferazione e della morte cellulare (apoptosi). Studio della correlazione tra danno cellulare indotto da farmaci e fasi del ciclo . Nuovi dispositivi di illuminazione (LED) per microscopia a fluorescenza e citometria a flusso.
- Espressione di proteine autofluorescenti (GFP, RFP) in cellule di mammifero per l'analisi della localizzazione nucleare e reclutamento/disassemblaggio di proteine dei checkpoints , e dei complessi proteici di replicazione e riparazione del DNA , per trattamento con sostanze ad attività antiproliferativa e con agenti genotossici. Il gruppo di ricerca afferente a questa commessa (ex Centro di Studio per l'Istochimica) opera presso il Dipartimento di Biologia Animale dell'Università di Pavia. Questa commessa ha notevoli risvolti applicativi nella diagnostica e intrattiene interessanti collaborazioni con centri clinici. Opera a stretto contatto con il Dipartimento ospitante e si avvale di cinque ricercatori associati.

Commessa ME-P04-004:
Il lavoro svolto nell'anno 2006 ha portato al conseguimento di significativi risultati per tutte le linee di ricerca sviluppate, come dimostrato dall'elevato numero di pubblicazioni prodotte. Molti dei risultati conseguiti hanno potenziali applicazioni mediche e bitecnologiche, tra cui ricordiamo: i primi inibitori della elicasi del virsu HCV e i primi inibitori della terminal transferasi con potenziale attivita' antileucemica. Inoltre, relativamente alla linea di ricerca "inibitori non nucleosidici della RT di HIV", i risultati conseguiti hanno portato alla presentazione di una Domanda di Brevetto nazionale (RM2005A512) su "derivati 6-pirimidinici e pirimidinonici e loro uso", inventori: M. Botta, F. Corelli, E. Petricci, M. Radi (iniversita di Siena) e G. Maga (IGM-CNR). E' stata inoltre attivata una nuova linea di ricerca relativa alla identificazione di inibitori delle tirosine chinasi della famiglia c-Src ad attivita' antitumorale. Molto buona la raccolta di fondi esterni da parte dei ricercatori afferenti.

Commessa ME-P07.005:
Questa commessa ha lavorato sulla caratterizzazione della struttura genetica della popolazione italiana. Per quanto riguarda gli aspetti di genetica teorica sono da segnalare i risultati sulle modalità di evoluzione a lungo termine di un carattere quantitativo soggetto a selezione disruptiva. Sviluppo di modelli teorici della regolazione dell'espressione genica. Per la sua natura prevalentemente teorica questa ricerca accede con difficolta a finanziamenti esterni ed è perciò finanziata principalmente con fondi istituzionali.

Commessa ME-P05-006:
Il lavoro recente ha consentito di compiere un importante passo avanti nella definizione e nella manipolazione degli elementi costitutivi di cromosomi artificiali. E' stata dimostrata l'attivita di un'origine di replicazione del DNA umano al di fuori del suo contesto cromosomico nonchè il ruolo delle diverse sequenze e di mutazioni specifiche sull'attività. Questa ricerca è stata pubblicata su un'importante rivista internazionale e comunicata a congressi internazionali.E' stato masso a punto un nuovo metodo per l'inserimento di "cassette" di replicazione in siti specifici dei cromosomi umani, questa tecnologia ha interessanti aspetti applicativi, Da segnalare inoltre i progressi relativi alla caratterizzazione dei maccanismi, fattori proteici e strutture subnucleari che presiedono al controllo spazio-temporale della replicazione durante il ciclo cellulare e in risposta ad agenti quali i chemioterapici. Da segnalare anche gli studi sul processo apoptotico. Buono il livello di autofinanziamento grazie a contributi AIRC e della Fondazione Cariplo-Progetto Nobel.

Commessa SV-P01-004:
Ha caratterizzato le condizioni stressanti che determinano la produzione dei cosiddetti "stress bodies" e l'induzione della trascrizione di RNA di SatIII RNA nonchè il ruolo di RNA binding proteins in tale attivazione. Si è inoltre lavorato alla definizione dei cambiamenti di codice istonico delle regioni di SatIII attivate trascrizionalmente in risposta allo stress termico. L'interesse della comunità scientifica per questo lavoro e testimomiato dalla richiesta delle rivista Nature al Dott. G. Biamonti di scrivere una Review sull'argomento.E' stato inoltre studiato il ruolo del fattore di splicing SF2 nella modulazione dello splicing alternativo del proto-oncogene RON e nella motilità cellulare/metastasi. I risultati sono apparsi su una delle più importanti riviste del settore. Buono il livello di finanziamento esterno grazie a finanziamenti di AIRC e Unione Europea 6PQ (Network of Excellence).

In seguito all'accorpamento delle Sezioni di Bologna e Chieti ex-ITOI si propongono due nuove Commesse come illustrato nel quadro successivo "Proposta di interventi organizzativi". L'attività delle sezioni di Bologna e Chieti, ora afferenti all'IGM, pur nella relativa scarsità di personale, non solo presenta una produttività scientifica quantitativamente rilevante e qualitativamente di buon livello (40 pubblicazioni), ma partecipa attivamente a progetti internazionali, finanziati dalla UE, e da altri organismi quali Telethon France che, essendo il proponente inquadrato in altro Ente (IOR, Università) pur non entrando in bilancio alle commesse, sono disponibili per i ricercatori CNR partecipanti.

Proposta di interventi organizzativi
L'Istituto di Genetica Molecolare (IGM) è stato creato nel 2001 dalla fusione dell'Istituto di Genetica Biochimica ed Evoluzionistica con il Centro di Studio per l'Istochimica entrambi con sede a Pavia, pertanto non sono state previste sezioni territorialmente separate. La sezione di ricerca corrispondente all' ex Centro di Studio per l'Istochimica opera all'interno dell'Università di Pavia in regime di convenzione. Questo assetto organizzativo, che assicura importanti collaborazioni con l'Università e altre Istituzioni di ricerca pavesi, era funzionale alla iniziale missione dell'Istituto. Il recente accorpamento all'IGM delle Sezioni di Bologna e Chieti dell'ITOI amplia la missione dell'Istituto e offre nuove opportunità ma nel contempo pone alcuni problemi organizzativi anche a livello di articolazione delle Commesse, peraltro ancora in una fase di sperimentazione. Solo alla fine del 2007 si potranno trarre delle conclusioni in ordine a eventuali cambiamenti o affinamenti.
Nuove Commesse proposte in seguito al suddetto accorpamento:

Commessa ME.P05.014
ha identificato le basi molecolari della patogenesi della distrofia muscolare di Bethlem e di Ulrich, dovuta a mutazioni del collagene VI. In collaborazione con le Università di Padova e Ferrara, la reversibilità delle alterazioni mediante trattamento farmacologico, dimostrata nel modello animale, è stata validata in colture di pazienti onde mettere a punto un trial clinico. Il meccanismo patogenetico di un gruppo di malattie genetiche umane caratterizzate da alterazioni distrofiche multitissutali e da invecchiamento precoce è stato da noi identificato nell'accumulo di un precursore della lamina A capace di interferire con l'assemblaggio della eterocromatina e con meccanismi di regolazione della trascrizione. Inoltre si è dimostrato sperimentalmente la possibilità di revertire il fenotipo alterato con trattamenti farmacologici. L'interesse della comunità scientifica per questi risultati è documentata dalla pubblicazione su invito di 2 review su giornali internazionali. tale attività è supportata da finanziamenti esterni quali EU "Nuclear envelope-linked rare human diseases: from molecular pathophysiology towards clinical applications - euro-laminopathies", contratto n. 018690, Ministero Salute "Impiego di cellule staminali mesenchimali adulte (msc) per terapia tessutale in patologie muscoloscheletriche", convenzione n. 2005/95 che sono a disposizione dei ricercatori afferenti alla Commessa, che sono convenzionati con lo IOR che gestisce i fondi del titolare del progetto il prof. Nadir Mario Maraldi.


Commessa ME.P03.012
L'attività svolta ha portato al conseguimento di significativi risultati, come dimostrato dal numero di pubblicazioni prodotte. Alcuni dei risultati conseguiti hanno dimostrato potenziali applicazioni in campo clinico; per esempio alcuni inibitori della PI3 Kinasi sono stati in grado di ridurre la farmacoresistenza in leucemie umane in associazione con altri farmaci. Inoltre è stata evidenziata, mediante tecniche di proteomica, la interazione tra PLCbeta1 nucleare ed il fattore di splicing SR20, dimostrando che la sovraespressione di PLCbeta1, capace di inbire il differenziamento eritroide causa una riduzione dell'espressione del fattore di splicing colocalizzabile a livello degli speckles. L'attività di ricerca, precedentemente svolta nell'ambito diCommesse afferenti all'ITOI, erano supportate da finanziamenti esterni (FIRB, COFIN) facenti capo al titolare Prof. Maraldi.

 
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